通过细胞选择性靶向活性氧清除酶和基因转移抑制癌症转移-猫眼课题宝

通过细胞选择性靶向活性氧清除酶和基因转移抑制癌症转移

批准号：

16023232

负责人：

橋田充

金额：

$4.22万

依托单位：

Kyoto University

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas

财政年份：

2004

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2004 至 --

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023232/

关键词：

ドラッグデリバリーシステムカタラーゼ活性酸素消去酵素がん転移腹膜破種マトリックスメタロプロテアーゼ

项目摘要

项目成果

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低レベルの活性酸素が癌細胞の転移能を亢進させることが明らかとされ、癌転移抑制法としてカタラーゼ等の活性酸素消去酵素の利用が試みられているがその効果は十分ではない。投与された酵素が転移抑制効果を発揮するためには、活性酸素発生部位に到達することが必須である。我々はこれまでに種々の化学修飾を利用することでカタラーゼの体内動態を厳密に制御可能であること、またカタラーゼの転移標的部位へのターゲティングにより肝臓および肺への癌転移を有意に抑制可能であることを明らかにした。本研究では、腹腔内での滞留能を増大させるためカチオン性を付与したエチレンジアミン修飾カタラーゼを新たに開発した。また、腹膜破種モデルへの癌転移抑制効果に関して、ホタルルシフェラーゼ遺伝子導入癌細胞を用いることで転移癌細胞数の定量的な評価をおこなった。その結果、カチオン性カタラーゼの腹腔内投与により、腹膜破種性がん転移が有意に抑制可能であることが示された。また、カチオン性カタラーゼのがん転移抑制機構を明らかにするため、接着分子であるICAM-1の発現を評価したところ、有意な抑制が認められた。さらに、細胞外マトリックスの分解、血管新生ならびに細胞増殖に対するカタラーゼ誘導体投与の影響を明らかにするために、これらの過程に関わる因子の発現変動について細胞外マトリックスを分解するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)活性ならびに血管内皮増殖因子(VEGF)発現の変動に着目し検討をおこなった。その結果、カタラーゼの転移標的部位へデリバリーすることでMMP活性ならびにVEGF発現の有意な抑制が認められた。以上の検討を通じて、活性酸素消去酵素、カタラーゼの体内動態制御法を開発するとともにその癌転移抑制機構を明らかとした。

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