NFκB活性化抑制に基づく新しい臓器移植における拒絶抑制法の開発

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移植治療において移植片の成着率およびレシピエントの生死を決定する移植片拒絶においてサイトカインの過剰産生は非常に重要な役割を果たすことが知られている。本研究の目的は、サイトカイン産生の分子メカニズムに基づきNFκBの活性化抑制によりサイトカイン産生制御による移植片拒絶抑制法を開発することである。本年度は、昨年開発したキャリア、フコース修飾カチオン性リポソーム(Fucリポソーム)を用いてin vivoでのNFκB活性化抑制およびサイトカイン産生抑制効果を評価した。まず、LPS投与により作成したin vivo NFκB活性化モデルマウスに、FucリポソームとNFκBデコイの複合体を静脈内投与したところ、標的臓器である肝臓の核内NFkBの有意な増加抑制が認められた。さらに、NFκBデコイ単独投与または、非修飾カチオン性リポソームとの複合体を投与した場合と比較し、NFκB活性化に引き続き起こる血清中サイトカイン濃度(TNFα、IFNγ、IL1β)の上昇および肝炎の指標である血清中のALT、AST濃度の上昇を有意に抑制した。そこで移植片拒絶において重要なサイトカイン産生細胞である抗原提示細胞へのデリバリーを目的にFucリポソームと同様の方法でマンノース修飾リポソーム(Manリポソーム)を作成した。腹部異所性心移植モデルラットを作成し、ManリポソームとNFκBデコイ複合体を投与したところ、血清中および移植心組織中のサイトカイン上昇を有意に抑制した。さらに、NFκB活性化の指標となるNFκB1の増加抑制をmRNAレベルで確認した。また、移植心における白血球の浸潤をMPOの免疫染色により確認したところ、有意な浸潤抑制が認められた。以上、ManリポソームによるNFκBデコイのNFκB抗原提示細胞選択的送達は移植片拒絶抑制において有用なキャリアとなりえることが示唆された。