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グルタミン酸受容体サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析

グルタミン酸受容体サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析
对谷氨酸受体亚型具有选择性的生物功能分子的创建和功能分析
批准号：
16073202
负责人：
佐々木 誠
金额：
$36.67万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2004 至 2007
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16073202/
关键词：
グルタミン酸受容体ダイシハーベインネオダイシハーベインAサブタイプアゴニストアンタゴシスト構造活性相関X線結晶構造解析アンタゴニスト機能解析興奮性アミノ酸カイニンサン受容体

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グルタミン酸受容体は高等動物の中枢神経シナプスにおいて興奮性神経伝達の中心的役割を司るのみならず、記憶や学習などの高次脳機能、種々の脳疾患における神経細胞死に深く関与している。グルタミン酸受容体は数多くのサブタイプに細分化されているが、個々の生理機能は未だ完全には明らかにされていない。本研究では、グルタミン酸受容体サブタイプ選択的なアゴニストである海綿由来の興奮性アミノ酸ダイシハーベインおよびネオダイシハーベインAとそれらの類縁体の効率的全合成と構造展開により、サブタイプ選択的な生体機能分子の創製と機能解析を目的とした。ネオダイシハーベインA類縁体全合成における重要中間体から、N-Boc保護1,2-アミノアルコールの分子内S_N2環化反応により6員環上の官能基導入を行い、ダイシハーベインの全合成を達成した。さらに、ヨードアミノ環化によるC8位アミノ基の立体選択的導入法を開発し、より効率的な全合成ルートを確立した。ダイシハーベインおよびネオダイシハーベインAとGluR5カイニン酸受容体リガンド結合ドメインとの複合体のX線結晶構造解析に初めて成功し、原子レベルでその結合様式を明らかにした。上記合成ルートを利用して、ダイシハーベイン類縁体を合成し、構造活性相関研究の結果からC9α水酸基が受容体との結合に重要であることが示唆された。また、ネオダイシハーベインAの構造類縁体について詳細な生物活性評価を行い、2,4-エピ体がGluR5およびGluR6カイニン酸受容体に対する機能的アンタゴニストとして機能する初めての化合物であることを明らかにした。
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会议论文
Synthesis and domino metathesis of functionalized 7-oxanorbornene analogs toward cis-fused heterocycles receptors
顺式稠合杂环受体功能化 7-氧杂降冰片烯类似物的合成和多米诺复分解
DOI： --
发表时间： 2008
期刊： Tetrahedron 64
影响因子： --
作者： [S. Oshita, A. Matsumoto, Minoru Ikoma]
通讯作者： Minoru Ikoma
Synthesis of dysiherbaine analogue
DOI： 10.1016/j.tetlet.2005.06.093
发表时间： 2005-08-15
期刊： TETRAHEDRON LETTERS
影响因子： 1.8
作者： [Shoji, M, Shiohara, K, Sasaki, M]
通讯作者： Sasaki, M
Total synthesis and biological evaluation of neodysiherbaine A and analogues
DOI： 10.1021/jo0605593
发表时间： 2006-07-07
期刊： JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
影响因子： 3.6
作者： [Shoji, Muneo, Akiyama, Nobuyuki, Sasaki, Makoto]
通讯作者： Sasaki, Makoto
Novel analogs and stereoisomers of the marine toxin neodysiherbaine with specificity for kainate receptors
DOI： 10.1124/jpet.107.129890
发表时间： 2008-02-01
期刊： JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
影响因子： 3.5
作者： [Lash, L. Leanne, Sanders, James M., Swanson, Geoffrey T.]
通讯作者： Swanson, Geoffrey T.
共 21 条
    カリブ海型シガトキシンの高効率全合成とシガテラ中毒予防・治療法開発への応用
    • 批准号：
      23K26840
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $7.65万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      佐々木 誠
    • 依托单位：
      Tohoku University
    前頸部多点表面筋電図の筋シナジー解析に基づく革新的摂食嚥下機能評価システムの開発
    • 批准号：
      23K25243
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $2.33万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      佐々木 誠
    • 依托单位：
      Iwate University
    Synthetic studies on Caribbean ciguatoxin for prevention and treatment of ciguatera seafood poisoning
    • 批准号：
      23H02147
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    • 资助金额：
      $11.98万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      佐々木 誠
    • 依托单位：
      Tohoku University
    生体吸収性スキャフォールド応用を志向したシルクフィブロインの立体構造制御
    • 批准号：
      22K20483
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
    • 资助金额：
      $1.83万
    • 财政年份：
      2022
    • 负责人：
      佐々木 誠
    • 依托单位：
      Kumamoto University
    海外基金