ケモカインCXCL12のがん細胞の動態、血管形成における作用機構に関する研究

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我々は、ケモカインCXCL12(SDF-1/PBSF)がBリンパ球の生成、発生過程における造血幹細胞や始原生殖細胞の骨髄、生殖腺へのホーミング、臓器特異的な血管形成に必須であることを見出した。最近、CXCL12発現細胞が、造血におけるニッチ細胞であることを示唆した。一方、腸管特異的な血管形成機構においては、CXCL12の作用点を明らかにした。血管形成は、がんの進展に重要であることは知られているが、近年、CXCL12が、種々のがん細胞の転移にも関与することが次々と報告されている。本研究では(1)臓器間、臓器内の細胞間相互作用や細胞動態の制御におけるCXCL12の作用機構及び(2)CXCL12の血管形成における機能を明らかにすることを目的とした。本年度の成果は以下の通りである。1.血液細胞のCXCL12依存的な臓器へのホーミングの機序骨髄球系列特異的にCXCR4遺伝子を欠損するマウス骨髄のGr-1+骨髄球細胞を蛍光ラベルし静注し、経時的にGr-1+細胞と血管内皮細胞、CXCL12発現細胞への局在を共焦点顕微鏡を用いて解析したところ、CXCR4遺伝子の欠損により、骨髄腔内でのGr-1+細胞の維持が障害されていることが明らかとなった。2.がん細胞や血液細胞の骨髄へのホーミングにおけるCXCL12の役割、及びその作用機構の解析がん細胞を移植することにより、その浸潤、転移におけるCXCL12、CXCL12発現細胞、血管内皮細胞の役割、作用機構が解析可能となるコンディッショナルCXCL12遺伝子欠損マウスを作製するための遺伝子改変ES細胞の樹立に成功した。3.CXCL12、CXCR4の血管形成における役割血管内皮細胞特異的CXCR4遺伝子欠損マウスにおいて、成体の血管形成における異常を見出した。表現型の詳細を解析中である。