がんの発生と進展の過程におけるNF-κBの標的制御因子IκB-ζの役割

NF-κB靶标调节因子IκB-ζ在癌症发生和进展过程中的作用

• 批准号: 20012005
• 负责人: 牟田 達史
• 金额: $ 7.55万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012005/
• 关键词: 炎症; 発がん; nuclear factor-κB; 転写因子; IκB-ζ; 転写制御因子; TAB2; クロマチンリモデリング; 阻害剤; スクリーニング

慢性の炎症が基盤となってがんが発生する。炎症応答においては、転写因子Nuclear Factor(NF)-κBによる遺伝子発現が主要な働きをしているが、多機能転写因子であるNF-κBによる選択的遺伝子発現機構については、不明な点も多い。本研究では、研究代表者らが発見した炎症制御に機能する1kB-ζによるNF-κBの標的遺伝子制御機構を明らかにする目的で、酵母two-hybirdシステムを活用したIκB-ζ結合タンパク質のスクリーニングを行った。IκB-ζのC末端領域をbaitに用いたスクリーニングの結果、TAK1 binding protein(TAB)2をコードするクローンが数種類得られた。HEK293細胞内で発現したTAB2のC末端領域を免疫沈降したところ、強制発現したIκB-ζのC末端領域との共沈降が観察され、両者の哺乳動物細胞における結合が観察された。IκB-ζのC末端領域には、種を超えて保存されたTAB2 bindingmotif, H(X)_7LLが存在した。1κB-ζとTAB2を共発現したところ、1κB-ζの標的遺伝子であるneutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL)やβ-defensin2の転写を協調的に活性化した。一方、こうした活性化はTAB2のみを単独で発現した場合や、NF-κBの典型的な標的遺伝子を用いた場合には観察されず、両者の結合の機能的な関連が示唆された。TAB2は、細胞質中でNF-κB活性化におけるTAK1の活性化に関与する他、核内のTAB2が、核内受容体-corepressor複合体の核外移行に関与するとの報告があり、上記の実験結果より、TAB2との結合が、1κB-ζ依存性のクロマチンリモデリングに関与している可能性が示唆される。

慢性炎症会导致癌症。在炎症反应中，转录因子核因子（NF）-κB的基因表达起主要作用，但是多功能转录因子NF-κB对选择性基因表达机制有许多未知数。在这项研究中，我们使用酵母两鸟系统筛选了IκB-ζ结合蛋白，以通过1KB-ζ阐明NF-κB的靶基因调节的机制，该机制在炎症控制中起作用，如主要研究者发现。在诱饵中使用IκB-ζ的C末端区域进行筛选产生了编码TAK1结合蛋白（TAB）2的几个克隆。当对HEK293细胞中表达的TAB2的C末端区域进行免疫沉淀时，观察到与强制表达的IκB-ζ的C末端区域的共沉淀，并观察到两个哺乳动物细胞的结合。在IκB-ζ的C末端区域中，存在跨物种保守的TAB2结合Motif，H（x）_7ll。当1κB-ζ和TAB2共表达时，中性粒细胞明胶相关的脂肪蛋白（NGAL）和β-脱二素2（1κB-ζ的靶基因）的转录被协调。另一方面，当Tab2单独表达或使用NF-κB的典型靶基因时，未观察到这种激活，这表明两种结合之间存在功能关联。除了参与细胞质NF-κB激活过程中TAK1的激活外，核中的TAB2还参与了核受体 - 孔子孔复合物的核外倾斜外分析，上述实验结果表明，结合与TAB2的结合可能参与1κB-ζ依赖性依赖性的染色体重塑。

项目成果

Selective Inflammatory Gene Expression by the Inducible Transcriptional Reaulator IκB-ζ

诱导转录调节子 IκB-ζ 的选择性炎症基因表达

• 发表时间: 2008
• 作者: Muta;T
• 通讯作者: T

誘導型転写制御因子IκB-ζにる炎症応答そのにより自然症する慢性炎症

诱导型转录调节因子 IκB-ζ 诱导炎症反应，导致慢性炎症

• 发表时间: 2009
• 作者: Kurokawa H;Motohashi H;Sueno S;Kimura M;Takagawa H;Kanno Y;Yamamoto M;Tanaka T.;中野明彦;Ayumi Yamamoto;T. Shinmei;Takeshi Yamakawa;T.S.Matsui;Akira S.;林慧;T.Enoki;上田貴志;牟田達史
• 通讯作者: 牟田達史

Gene-specific Requirement of a Nuclear Protein, IκB-ζ for Promoter Association of Inflammatory Transcrhotion Reeulators

炎症转录调节子启动子关联的核蛋白 IκB-ζ 的基因特异性要求

• 发表时间: 2008
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 283
• 作者: Yamazaki;et.al.
• 通讯作者: et.al.

IκB-ζ遺伝子欠損マウスにおける慢性皮膚炎の発症機序の解析

IκB-ζ基因缺陷小鼠慢性皮炎发病机制分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 大熊敦史;大場誠介;小野栄夫;渋谷佐和子;相場節也;牟田達史
• 通讯作者: 牟田達史

誘導型転写制御因子IκB-ζによる炎症応答における選択的遺伝子発現機構

诱导转录调节因子 IκB-ζ 在炎症反应中的选择性基因表达机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Junya Tomida;Akiko Itaya;Emi Uchida;Tomoko Shigechi;Masahiko Kobayashi;Ken-ichi Yamamoto;Masae Ikura;Tsuyoshi Ikura;Agata Smogorzewska;Masamichi Ishiai;Minoru Takata;牟田達史
• 通讯作者: 牟田達史