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抗癌剤の腫瘍組織へのターゲッティングを目指した組織分布機構の速度論的解明ーP糖蛋白の関与する輸送解析ー

阐明抗癌药物靶向肿瘤组织的组织分布机制的动力学 - 涉及 P-糖蛋白的转运分析 -

基本信息

批准号：
04152040
负责人：
杉山雄一
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗癌剤の腫瘍組織および正常組織への分布性の差異を検討し、腫瘍組織への選択的ターゲティングを図るため、モデル化合物としてビンクリスチン(VCR)を用いて検討を加えた。VCRの組織分布には、P-糖蛋白が関与することが考えられたため、この蛋白が発現している正常組織として肝(胆汁排泄)に着目し、速度論解析を行った。ここで、肝はVCRに主要な処理臓器である。また、副作用発現に関与しうる組織として中枢神経系に着目し、以下の検討を加えた。肝灌流系を用いた実験の結果、VCRは胆管側膜を介して濃縮的の排泄されることが示された。ラットをフェノチアジン処理して、胆管側膜上のP-糖蛋白量を増大させ、処理ラットから胆管側膜小胞を調製してVCR輸送実験を行ったところ、VCR輸送は、処理により亢進することが示された。また、in situおよびin vivoのVCR胆汁中排泄を速度論解析したところ、処理ラットにおいて、VCRの胆管側膜を介した輸送が亢進することが示された。以上の結果から、胆管側膜上に存在するp-糖蛋白は、正常動物におけるVCRは胆汁排泄に大きく関与することが示され、またin vitro情報から組織内分布を構築することにも成功を修めた。また、VCRの中枢分布は、血液脳脊髄液関門における輸送系による影響を受けるため、この関門を形成する脈絡叢上皮組織を単離し、in vitroにおけるVCR輸送実験を行った。その結果、VCRは脈絡叢におけるエンドサイトーシス等の機構により、中枢神経系から汲み出されることが明らかとなった。更に、速度論解析の結果、本in vitro実験の結果を組織レベルに外挿することにも成功を修めた。以上、in vitro情報に基づき、腫瘍組織と正常組織の差異という観点から、抗癌剤の各組織内挙動を予測することに成功し、本研究の目的が達成された。

Anti-cancer anti-cancer tissue, normal tissue, normal tissue, anti-cancer tissue, anti-cancer tissue, anti The tissue distribution of VCR, P-glycoprotein and protein were detected. The results showed that the normal tissue and liver (bile excretion) were closely related to the expression of P-glycoprotein. The VCR of the liver and the liver are mainly used to treat the patients. Symptoms, side effects and adverse events are observed in the organization. The central nervous system is focused on, and the following information is required. The results of the hepatic perfusion system and the excretion rate of the bile duct membrane of the VCR were significantly higher than those of the control group. There is an increase in the amount of P-glycoprotein on the bile duct membrane, in the The rate of excretion in bile of in situ, in situ, in vivo, biliary tract, bile duct membrane, bile duct membrane and bile duct were analyzed. The results of the above results showed that pglycoprotein was present on the biliary membrane, VCR was detected in the bile duct, bile excretion was detected in the bile duct, and in vitro was successfully modified in the tissue. The central distribution of VCR, the central distribution of blood, the transmission system of blood chiropractic, the transmission of respiratory tract, the formation of respiratory tract epithelial tissue, and the transmission of VCR. The results of the test, the results of the VCR monitoring system, and the performance of the central government and other institutions, and the central nervous system were used to determine the performance of the system. Update, analyze the results of the speed theory, and the results of this in vitro experiment have been successfully revised in the organization. The above, in vitro, normal tissue, anti-cancer group and anti-cancer group were successful, and the purpose of this study was successful.