Rolle der TNF-induzierten Streßsignal-Transduktion bei der Entstehung der endothelialen Dysfunktion

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Die endotheliale Dysfunktion wird als frühes Schlüsselereignis sowohl bei der Entwicklung der Arteriosklerose als auch bei klinischen Syndromen wie der thrombotischen Mikroangiopathie oder der Vaskulopathie bei Transplantat-Dysfunktion nach Herz- oder Nierentransplantation angesehen. Neuere Studien zeigen, dass lokale inflammatorische Prozesse in der Gefäßwand sowie zirkulatorische proinflammatorische Zytokine wie Il-1 oder Tumor Nekrose Faktor a zentral an der Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt sind. Dennoch ist eine rationale therapeutische Interventionsmöglichkeit außer Sichtweite, weil die TNF-induzierten deletären Vorgänge am Gefäß nur zum Teil verstanden sind. Wir konnten zeigen, dass TNF-a am Endothel zur drastischen Aktivierung der MAP-Kinase p38 führt und dass die Streßkinase p38 neben der Induktion endothelialer Apoptose sowohl in vitro als auch in vivo im Mausmodell die Heraufregulation des Signalproteins RGS7 im Endothel stimuliert. RGS7 besitzt als Mitglied der neuen Proteinfamilie der Regulatoren G-Protein-abhängiger Signaltransduktion das Potential, protektive G-Protein-abhängige Signalübertragung in Endothelzellen weitestgehend abzuschalten. Ziel des vorliegenden Antrages soll es nun sein, die TNF-induzierten Signalprozesse im Endothel zu klären, um neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten zu entwickeln in der Therapie der TNF-induzierten endothelialen Dysfunktion.