特定酵素に高選択的な分子認識並びに反応性を示す抗癌剤の合成開発研究

对特定酶表现出高选择性分子识别和反应性的抗癌药物的合成和开发研究

• 批准号: 01015053
• 负责人: 長尾 善光
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01015053/
• 关键词: カンプトテシン; ポドフィロトキシン; ピロリチジン骨格; レトロネシン

我々は、特定酵素の特定部位と非共有結合的分子認識を示すか、あるいは、特定酵素の特定官能基と高選択的な反応性を示す抗癌剤の分子設計と合成開発を目指している。そこで、生体内においてキノンイミンに酸化されて酵素SH基との反応性が期待されるヒドロキシベンゾオキサゾロンや、低酸素性細胞に対して放射線増感活性を示すニトロトリアゾール誘導体を合成し、これらの化合物が生体内に存在するシステインやグルタチオンといった非タンパク性SH化合物に対して反応性を有することを証明した。ヒドロキシベンゾオキサゾロンならびにニトロトリアゾールは、抗癌剤開発における新規な活性中心として注目に値する。一方、トポイソメラーゼIIの阻害が期待される植物アルカロイド、カンプトテシンについて、20位水酸基へ各種高級不飽和脂肪酸ならびにヒドロキシ高級不飽和脂肪酸をエステル結合により導入し、構造と抗癌活性の相関を明らかにした。その結果、P388白血癌担癌マウスに対して強い抗癌活性を示す化合物を得ることができた。プロテインキナーゼCの阻害が期待されるポドフィロトキシンについてもカンプトテシンと同様に高級不飽和脂肪酸エステル誘導体を合成し、構造と抗癌活性の相関を検討したところ、1位の炭素原子に関する立体化学が抗癌活性に大きな影響を及ぼすことが明らかとなった。さらに、酵素SH基と特異な反応性が期待される機能性ピロリチジン骨格の不斉合成に成功した。ピロリチジン骨格を有する2環性アルカロイドは自然界に広く分布しており、なかでもインジシンNーオキシドについては抗癌活性が認められている。新たに開発したピロリチジン骨格の不斉合成法は、天然物であるレトロネシンの大量合成を可能とし、ひいてはインジシンNーオキシドの大量合成を可能にするものである。

We aim to demonstrate molecular understanding of specific sites and non-consensus binding of specific enzymes, specific functional groups of specific enzymes, and highly selective anti-cancer agents. This paper demonstrates the existence of enzyme SH groups and their anti-inflammatory properties in vivo, as well as their anti-inflammatory properties in vivo, by demonstrating the synthesis of anti-inflammatory inducers and the existence of anti-inflammatory properties in vivo in low-acid cells. The new active center of anti-cancer agent development The relationship between the introduction, structure and anticancer activity of various higher unsaturated fatty acids and their combinations is also discussed. The results showed that P388 leukemia cells had strong anticancer activity. A study of the correlation between the synthesis, structure and anticancer activity of higher unsaturated fatty acid inducers and the stereochemistry of carbon atoms at the 1-position is expected to have a significant impact on anticancer activity. In addition, the enzyme SH group and the specific reaction are expected to be successfully synthesized by functional enzyme. There are two kinds of cyclic anti-cancer drugs distributed in nature, namely, anti-cancer drugs and anti-cancer drugs. New methods for the synthesis of organic compounds are proposed, and it is possible to synthesize organic compounds in large quantities.

项目成果

Y.Nagao,W.ーM.Dai,M,Ochiai,S.Tsukagoshi,and E.Fujita: "Extremely Short Chiral Synthesis of Bicyclic Alkaloids Having a Nitrogen Atom Ring Juncture." J.Am.Chem.Soc.110. 289-291 (1988)

Y. Nagao, W. - M. Dai, M, Ochiai, S. Tsukagoshi, 和 E. Fujita：“具有氮原子环连接点的双环生物碱的极短手性合成”。J.Am.Chem.Soc.110。 289-291 (1988)

Y.Nagao,W.ーM.Dai,M,Ochiai,S.Tsukagoshi,and E.Fujita: "Highly Diastereoselective Alkylation of Chiral Tin(II)Enolates onto Cyclic Acy1 Imines.An Efficient Asymmetric Synthesis of Bicyclic Alkaloids Bearing a Nitrogen Atom Ring Juncture." J.Org.Chem.55. 114

Y.Nagao、W.ーM.Dai、M、Ochiai、S.Tsukagoshi 和 E.Fujita：“手性锡 (II) 烯醇化物在环状 Acy1 亚胺上的高度非对映选择性烷基化。含氮双环生物碱的高效不对称合成原子环接合点。”J.Org.Chem.55. 114

Y.Nagao,S.Sano,M.Ochiai,and E.Fujita: "Biomimetic,Chemical,and Spectroscopic Evaluations for the Radiosensitizing Potential of N1ーand N2ーSubstituted Derivatives of 3ーNitroー1,2,4ーtriazole toward Hypoxic Cells in the Radiotherapy:Remarkably Different Substi

Y.Nagao、S.Sano、M.Ochiai 和 E.Fujita：“3－硝基－1,2,4－三唑的 N1 和 N2 取代衍生物的放射增敏潜力的仿生、化学和光谱评估放射治疗中的缺氧细胞：显着不同的物质。

Y.Nagao,J.Mustafa,S.Sano,M.Ochiai: "New Class of Camptothecin Derivatives as Potential Antitumor Agents against P388 Lymphocytic Leukemia." J.Med.Chem.

Y.Nagao、J.Mustafa、S.Sano、M.Ochiai：“新型喜树碱衍生物作为 P388 淋巴细胞白血病的潜在抗肿瘤药物。”

Y.Nagao,J.Mustafa,S.Sano,M.Ochiai: "Antitumor Activity of Novel Podophyllotoxin Fatty Acid Derivatives." J.Med.Chem.

Y.Nagao，J.Mustafa，S.Sano，M.Ochiai：“新型鬼臼毒素脂肪酸衍生物的抗肿瘤活性。”