核内転写統合装置を用いた血管平滑筋細胞特異的転写因子の同定

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私たちを含む幾つかの研究グループによりCBP(CREB binding protein)をはじめとする転写コアクチベーターの機能解析が進められた(Cell 1996&1997など)。さらに、転写コアクチベーター分子が複数のシグナル伝達系の協調・拮抗の最終ターゲットとして存在し、シグナル伝達の多様性・巧緻性を規定していること。また、細胞増殖・分化・アポトーシスなどの非常に多くの生物学的現象に関与していることが示された。これらのことより、わたしたちは転写コアクチベーターをコンピューターの集積回路(IC)に相当すると考え転写統合装置と命名した(Nature 1996)。これらの研究成果に基づき、転写コアクチベーターの統合装置機能を利用し、動脈硬化病巣を規定する核内因子のクローニングを試みた。その結果、血管平滑筋細胞に比較的特異的発現しているヘリックス-ループ-ヘリックスタイプの転写因子POD-1/Capsulin、Id様因子などが得られた。これらの因子が血管平滑筋細胞の分化・増殖を規定している可能性について今後、研究の継続が必要であろう。一方、転写統合装置に存在するアセチル化酵素活性を臨床検体でモニターするために、アセチル化リジン抗体を作成した。本抗体を用い、動脈硬化症などの病巣組織の核内アセチル化の程度を検証した。その結果、動脈硬化症の病巣血管平滑筋細胞では核内アセチル化シグナルが有意に亢進していることを発見した(BBRC 1999)。今後、本現象を標的とした動脈硬化治療法への開発への可能性を検証したい。