造血細胞の増殖・分化におけるGATA-1活性の制御機構の解析

GATA-1活性对造血细胞增殖分化的调控机制分析

• 批准号: 12028222
• 负责人: 松村 到
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12028222/
• 关键词: 巨核球; 分化; 転写因子; GATA-1; PU.1

GATA-1は赤巨核球系特異的な転写因子であり、これらの細胞の発生に必須の役割を担う。本研究では、血液細胞の系統決定におけるGATA-1の機能及びその分子機構について検討を行った。骨髄系細胞株M1はIL-6によるマクロファージへの分化誘導とアポトーシス誘導のモデルとして用いられている。このM1にGATA-1を導入すると、M1の系統は骨髄系から赤巨核球系へと変化した。また、GATA-1導入M1ではIL-6によるマクロファージへの分化誘導、アポトーシス誘導が共に阻害された。この機構として、GATA-1はサイクリンD1とbcl-2の持続性発現を介してIL-6の作用を阻害すると考えられた。トロンボポエチンによる巨核球の分化誘導にはRasの活性化が必須である。しかし、Rasの活性化は多くの場合、細胞増殖に関与しており、Rasに反応して巨核球への分化が誘導されるためには特定の細胞内分子が必要と考えられた。実際、赤巨核球系細胞株K562、F-36Pに活性型Rasを発現させた場合、巨核球への分化が誘導されたが、骨髄系細胞株32Dでは細胞増殖が誘導されたのみであった。一方、32DにGATA-1を導入した場合、GATA-1は32Dの系統を赤巨核球系に変化させ、GATA-1導入32Dは活性型Rasに反応して成熟巨核球に分化するようになった。このクローンにおいて、GATA-1は32Dに元来発現していた骨髄系転写因子PU.1、c-mybと直接的に結合し、これらの分子の機能を阻害していた。また、PU.1の機能を阻害しない変異GATA-1では32Dの系統を赤巨核系に変化させる能力が減弱していた。これらの結果から、GATA-1が造血細胞の系統を決定する際には、転写因子としての機能するのみでなく、蛋白蛋白の相互反応を介して他の系統特異的な転写因子の活性を阻害することが重要であると考えられた。

GATA-1 is a megakaryocyte line-specific transcription factor, and is required for cell development. This study aims to investigate the function of GATA-1 and its molecular mechanisms in the determination of blood cell systems. Bone marrow cell line M1 was induced by IL-6 to differentiate and differentiate. This M1 GATA-1 introduction, M1 system bone system from red megakaryocyte system to change. The introduction of GATA-1 into M1 inhibited the differentiation and differentiation of IL-6. The mechanism of GATA-1 is to mediate the persistence of IL-6. The differentiation of megakaryocytes is necessary for the activation of Ras. In many cases, Ras activation is necessary for cell proliferation and induction of megakaryocyte differentiation. In the meantime, megakaryocytic cell lines K562 and F-36P were induced to differentiate into megakaryocytic cells, and skeletal cell lines 32D were induced to proliferate. When GATA-1 is introduced into a 32D system, GATA-1 is transformed into a 32D system, and GATA-1 is transformed into a 32D system into a mature megakaryocyte. GATA-1 is a 32-D molecule that can inhibit the function of the molecule by binding directly to PU.1 and c-myb. GATA-1 is a 32D system with a reduced ability to transform megakaryons. GATA-1 plays an important role in determining the function of hematopoietic cell system, mediating the interaction of proteins and inhibiting the activity of other system-specific transcription factors.

项目成果

Mizuki,M., et al: "Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the ras and STAT5 pathways."Blood. 96. 3907-3914 (2000)

Mizuki,M., 等人：“急性髓系白血病患者的 Flt3 突变诱导 ras 和 STAT5 途径介导的 32D 细胞转化。”血液。

Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in Ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines."Blood. 96. 2440-2450 (2000)

Matsumura,I. 等人：“GATA-1 活性在 Ras 介导的造血细胞系巨核细胞分化中的生物学意义。”血液。

Matsumura,I., et al: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275. 5553-5559 (2000)

Matsumura,I., 等人：“D 型细胞周期蛋白表达的增加和 cdc2 活性的降低导致人类血小板生成素依赖性造血细胞系的巨核细胞分化。”J.Biol.Chem.. 275. 5553-5559 (2000)

Tanaka,H. et al.: "GATA-1 blocks IL-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and Bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95. 1264-1273 (2000)

田中，H.

Yoshida,H., et al: "Integrin-associate protein/CD47 regulates motile activitiy in human B cell lines through CDC42."Blood. 96. 234-241 (2000)

Yoshida, H. 等人：“整合素相关蛋白/CD47 通过 CDC42 调节人 B 细胞系的运动活性。”血液。