機能性精神疾患モデルとしてのノックアウトマウス

点击翻译按钮获取中文摘要

モノアミントランスポーターは覚醒剤、抗うつ薬の標的分子であり、種々の精神疾患における関与が多数報告されている。我々はモノアミントランスポーターの遺伝子ノックアウトマウス(以下KOマウス)を作製し、精神疾患の病態に深く関わっている報酬系の変化をこれら変異マウスにおいて検討した。抗うつ薬は通常、依存性を持たないとされているが、ドーパミントランスポーター(DAT)、あるいはノルエピネフリントランスポーター(NET)KOマウスにおいて選択的5-HT取り込み阻害剤(SSRI)による場所条件付け試験を行ったところ、両者ともにSSRIの報酬効果が観察された。モノアミントランスポーター単独欠損マウスにおいては報酬系のメカニズムに変化が起こっていることが考えられる。DATKOマウスは覚醒剤による運動量の増加が消失しているにもかかわらず、場所条件付け試験によるコカインの報酬効果は保持されていた。さらにセロトニントランスポーター(5-HTT)あるいはNETKOマウスにおいてもコカインの報酬は減少するどころかむしろ増加する結果が得られた。これより5-HTT,DAT,NETがそれぞれ単独に欠損しても、他のトランスポーターが補い、覚醒剤の報酬が保持されることが推測された。そこでDATと5-HTTのダブルKOマウスを新たに作製し、コカインの報酬が保持あるいは消失するかどうかを検討した。ダブルKOマウスではコカインの報酬効果が消失していたことから、コカインの報酬効果には複数の遺伝子の関与が示唆された。これらモノアミントランスポーターKOマウスにおける報酬系の変化を分子レベルで検討を行うためにDNAマイクロアレイを用いて遺伝子発現のプロファイリングを行った。検討を行った6500個の遺伝子の中で、約40%の発現を認めた。野生型と比較して、二倍以上の増減が確認できたのはそのうちの約2%であった。DAT/5-HTTダブルKOマウスにおいて野生型と発現の違いが観察された遺伝子の一部はDATあるいは5-HTT単独KOマウスにおいても確認された。しかし、DATあるいは5-HTT単独KOマウスに共通して発現が変化している遺伝子は認められなかった。ダブルKOマウスにおいてのみ変化が認められた遺伝子が、ダブルKOマウスでのコカイン報酬効果の消失に関与している可能性が考えられる。