機能性精神疾患モデルとしてのノックアウトマウス

基因敲除小鼠作为功能性精神疾病模型

• 批准号: 12210162
• 负责人: 曽良 一郎
• 金额: --
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210162/
• 关键词: モノアミン; トランスポーター; ドーパミン; セロトニン; ノックアウトマウス; コカイン; 選択的5-HT取り込み阻害剤; DNAマイクロアレイ

モノアミントランスポーターは覚醒剤、抗うつ薬の標的分子であり、種々の精神疾患における関与が多数報告されている。我々はモノアミントランスポーターの遺伝子ノックアウトマウス(以下KOマウス)を作製し、精神疾患の病態に深く関わっている報酬系の変化をこれら変異マウスにおいて検討した。抗うつ薬は通常、依存性を持たないとされているが、ドーパミントランスポーター(DAT)、あるいはノルエピネフリントランスポーター(NET)KOマウスにおいて選択的5-HT取り込み阻害剤(SSRI)による場所条件付け試験を行ったところ、両者ともにSSRIの報酬効果が観察された。モノアミントランスポーター単独欠損マウスにおいては報酬系のメカニズムに変化が起こっていることが考えられる。DATKOマウスは覚醒剤による運動量の増加が消失しているにもかかわらず、場所条件付け試験によるコカインの報酬効果は保持されていた。さらにセロトニントランスポーター(5-HTT)あるいはNETKOマウスにおいてもコカインの報酬は減少するどころかむしろ増加する結果が得られた。これより5-HTT,DAT,NETがそれぞれ単独に欠損しても、他のトランスポーターが補い、覚醒剤の報酬が保持されることが推測された。そこでDATと5-HTTのダブルKOマウスを新たに作製し、コカインの報酬が保持あるいは消失するかどうかを検討した。ダブルKOマウスではコカインの報酬効果が消失していたことから、コカインの報酬効果には複数の遺伝子の関与が示唆された。これらモノアミントランスポーターKOマウスにおける報酬系の変化を分子レベルで検討を行うためにDNAマイクロアレイを用いて遺伝子発現のプロファイリングを行った。検討を行った6500個の遺伝子の中で、約40%の発現を認めた。野生型と比較して、二倍以上の増減が確認できたのはそのうちの約2%であった。DAT/5-HTTダブルKOマウスにおいて野生型と発現の違いが観察された遺伝子の一部はDATあるいは5-HTT単独KOマウスにおいても確認された。しかし、DATあるいは5-HTT単独KOマウスに共通して発現が変化している遺伝子は認められなかった。ダブルKOマウスにおいてのみ変化が認められた遺伝子が、ダブルKOマウスでのコカイン報酬効果の消失に関与している可能性が考えられる。

Molecules of モノアミントランスポーターは覚awakening agent and anti-うつ薬のtarget There are many reports of mental illness and mental illness. I produced by 々はモノアミントランスポーターの伝子ノックアウトマウス(hereinafter KOマウス)をし、Mental illness is a morbid condition that is deep and deep. Resistance to うつ薬はNormal, dependency たないとされているが, ドーパミントランスポーター(DAT)、あるいはノルエピネフリントランスポーター(NET) KOマウスにおいて Select the place where 5-HT can take SSRI The conditions are paid and the reward effect of SSRI is paid. No problem Remuneration systemのメカニズムに変化が开こっていることが考えられる. DATKO マウスは覚 wake up 剤 による exercise amount の increase が disappear し て い る に も か かわらず, location conditions pay け trial 験によるコカインのreward effect は maintain されていた.さらにセロトニントランスポーター(5-HTT)あるいはNETKOマウスにおいてもコカインのrewardはreduceするどころかむしろincreaseするRESULTがgetられた. HTT, DAT, NETトランスポーターがsupplementい、覚awake剤のrewardがKEEP されることが speculate された.そこでDATと5-HTTのダブルKOマウスを新たにproducedし, the reward of コカインのKEEP あるいは disappears するかどうかを検question した.ダブルKOマウスではコカインのreward effectがdisappearsしていたことから, コカインのreward effect には plural の伝子の关 and が世憆された.これらモノアミントランスポーターKOマウスにおける reward system の剉化をmolecule レベルで検を行うためにDNAマイクロアレイを用いて缝子発 appear のプロファイリングを行った.検椒行った6500 の缝子の中で, about 40% of them are now recognized. Compared with the wild type, it is confirmed that the increase or decrease is more than twice the amount, which is about 2%. DAT/5-HTTダブルKOマウスにおいてWild typeと発appearのviolationいが観看された伝子の一一はDATあるいは5-HTT単多KOマウスにおいてもConfirmedされた.しかし, DAT あるいは5-HTT単多KOマウスに公して発成が変化している伝子はcognizeめられなかった.ダブルKOマウスにおいてのみ変化がcognizeめられた伝子が、ダブルKO The disappearance of the reward effect and the probability of the loss of the reward effect are tested.

项目成果

Wisor J P,Nishino S,Sora I,Uhl G R,E Mignot E,Edgar D M: "Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness"Journal of Neuroscience. 21. 1787-1794 (2001)

Wisor J P、Nishino S、Sora I、Uhl G R、E Mignot E、Edgar DM：“多巴胺能在兴奋剂诱导的觉醒中的作用”神经科学杂志。

曽良一郎: "特集:精神分裂へのアプローチ 次世代への展望、遺伝子改変による精神分裂病モデル動物の開発"分子精神医学. 1. 27-34 (2001)

Ichiro Sora：“专题：精神分裂症的治疗方法：下一代的前景，通过基因改造开发精神分裂症模型动物”《分子精神病学》1. 27-34 (2001)。

Uhl G R,Li S,Takahashi N,Itokawa,K,Lin Z,Hazama M,Sora I: "The VMAT2 gene in mice and humans : amphetamine responses, locomotion, cardiac arrhythmias, aging, and vulnerability to dopaminergic toxins.:"FASEB Journal. 14. 2459-2465 (2000)

Uhl G R、Li S、Takahashi N、Itokawa、K、Lin Z、Hazama M、Sora I：“小鼠和人类中的 VMAT2 基因：安非他明反应、运动、心律失常、衰老和对多巴胺能毒素的脆弱性。”FASEB

曽良一郎: "KEY WORD精神第2版、樋口輝彦,神庭重信,染矢俊幸,宮岡等編モノアミントランスポーター"先端医学社、東京. 214-217 (2000)

Ichiro Sora：“KEY WORD Spirit 第 2 版，Teruhiko Higuchi、Shigenobu Kanba、Toshiyuki Someya、Miyaoka 等编辑。Monoamine Transporter”Senpai Igakusha，东京。

Sora I,Hall S,Andrews A M,Itokawa M,Li X-F,Wei H-B, et al.: "Molecular Mechanisms of Cocaine Reward : Combined Dopamine and Serotonin Transporter Knockouts Eliminate Cocaine Place Preference"Proceeding of National Academy of Science USA. (in press).

Sora I，Hall S，Andrews A M，Itokawa M，Li X-F，Wei H-B，等：“可卡因奖励的分子机制：联合多巴胺和血清素转运蛋白敲除消除可卡因位置偏好”美国国家科学院院刊。