サイクロスポリンAとFK506の新たな標的

环孢素 A 和 FK506 的新靶点

• 批准号: 12877056
• 负责人: 小安 重夫
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12877056/
• 关键词: 免疫抑制剤; カルシニューリン; JNK; p38; インターロイキン2; NF-AT

免疫抑制剤であるサイクロスポリンAやFK506はセリン・スレオニン脱リン酸化酵素であるカルシニューリンの酵素活性を抑制する。従来カルシニューリンの抑制のみがサイクロスポリンAやFK506の作用機序と考えられてきたがが、我々はT細胞受容体とCD28を介して活性化されるMAPキナーゼファミリーのJNKやp38の活性化もサイクロスポリンAやFK506によって抑制されることを見いだし、T細胞活性化に特異的なJNKやp38の活性化経路がサイクロスポリンAやFK506の第2の標的であることを示唆する結果を得た。そこで、この経路の分子的基盤を明らかにするために、カルシニューリンの活性化経路を恒常的に活性化し、JNKやp38の活性化経路のみを検討できる系の開発した。カルシニューリンの基質でありかつT細胞活性化の最終標的遺伝子の一つであるインターロイキン2(IL-2)の転写に必須のNF-ATタンパク質の恒常活性型変異体を作製したところ、変異体は恒常的に核内にとどまり、さらに転写活性も持つことが明らかになった。恒常活性型NF-ATを発現するT細胞に刺激を与えてIL-2プロモーターの活性化を検討したところ、やはりサイクロスポリンAやFK506がJNKやp38の活性化ならびにIL-2プロモーターの活性化を阻害することが明らかになった。これらの実験結果はカルシニューリン/NF-AT経路とは独立にサイクロスポリンAやFK506の標的が存在することを強く示す。この方法を応用することによって、カルシニューリン以外の標的の阻害によってのみプロモーター活性が抑制されるアッセイ系が樹立された。このアッセイ系を利用することによって、現在さらに第2の標的を同定すべく検討を重ねている。

Immunosuppressant A and FK506 inhibit enzyme activity in the immune system. A study on the mechanism of action of FK506 in T cell receptor activation mediated by CD28; T cell activation-specific JNK and p38 activation pathways were found in the second target of A and FK506. The molecular basis of the protein pathway was investigated for the development of a system of constant activation of the protein pathway, JNK and p38. NF-AT is essential for the development of T cell activation and the final target gene for T cell activation. NF-AT is essential for the development of IL-2(IL-2). T cell stimulation and activation of IL-2 protein by NF-AT with constant activity are discussed in this paper, and the activation of JNK and p38 by NF-AT and FK506 is also discussed. The results of this investigation are as follows: 1. The existence of the FK506 standard is strongly indicated by the existence of the FK506 standard. This method is used to establish a system for the suppression of harmful substances other than those contained in the drug. Now that this Apache system is available, we will discuss the second target again today.

项目成果

Fukao,T., et al.: "Expression of functional IL-2 receptors on mature splenic dendritic cells."Eur.J.Immunol.. 30. 1453-1457 (2000)

Fukao,T., et al.：“功能性 IL-2 受体在成熟脾树突细胞上的表达。”Eur.J.Immunol.. 30. 1453-1457 (2000)

Matsuda, S., et al.: "Two distinct action mechanisms of immunophilin-ligand complexes for the blockade of T cell activation"EMBO Reports. 1. 428-434 (2000)

Matsuda, S. 等人：“亲免素-配体复合物阻断 T 细胞激活的两种不同作用机制”EMBO 报告。

Tsuchihashi, N., et al.: "Two YxxL segments of a single immunoreceptor tyrosine-based activation motif in the CD3ζ molecule differentially activate calcium mobilization and mitogen-activated protein kinase family pathways"European Journal of Immunology. 3

Tsuchihashi, N. 等人：“CD3ze 分子中基于酪氨酸的单个免疫受体激活基序的两个 YxxL 片段差异性地激活了钙动员和丝裂原激活的蛋白激酶家族途径”《欧洲免疫学杂志》3。

Amagai,M., et al.: "Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model. "J.Clin.Invest.. 105. 625-631 (2000)

Amagai,M., et al.：“使用自身抗原敲除小鼠开发活性自身免疫性疾病模型。”J.Clin.Invest.. 105. 625-631 (2000)

Sano, M., et al.: "ERK and p38 MAPK, but not NF-κB, are critically involved in reactive oxygen species-mediated induction of IL-6 by angiotensin II in cardiac fibroblasts"Circulation Research. 81. 661-669 (2001)

Sano, M., 等人：“ERK 和 p38 MAPK，但不是 NF-κB，在心脏成纤维细胞中血管紧张素 II 介导的活性氧介导的 IL-6 诱导中发挥重要作用”循环研究 81. 661-669。 (2001)