HTLV-ITaxによる細胞周期促進の分子機構

HTLV-ITax促进细胞周期的分子机制

• 批准号: 13214029
• 负责人: 中村 正孝
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13214029/
• 关键词: ウイルス; 癌; 発現制御; 細胞周期; HTLV-I

ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-Iの持つ転写因子Taxが、宿主T細胞の癌化に主要な役割を果たすことが知られている。我々はこれまでに、Taxが、細胞周期の進行に主要な役割を果たすサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を活性化することにより、細胞周期転写因子E2Fを活性化し細胞周期を促進することを明らかにした。CDK活性化には、Taxによるサイクリン及びCDKの遺伝子発現誘導が重要であることも見い出している。本研究では、Taxの細胞周期促進におけるCDK活性化の重要性と、サイクリン・cdk遺伝子の発現誘導機構を検討した。TaxによるE2Fの活性化は、CDKインヒビターp19^<Ink4d>により抑制される。従って、DタイプCDKの活性化がこの過程には必須であることが明らかである。サイクリン・cdk遺伝子のプロモーターを単離してTaxに対する反応性を検討したところ、Taxはこれらの遺伝子を転写レベルで発現誘導した。プロモーター解析の結果、サイクリンD2遺伝子は、主にNF-κBの経路を介してTaxによって直接に活性化される。また、Taxの変異体を用いた実験から、cdk2,cdk4およびcdk6遺伝子もTaxによって直接活性化される可能性が強く示唆された。我々は、繊維芽細胞ではTaxがE2Fを活性化できないことを報告している。繊維芽細胞でTaxによるサイクリン・cdk遺伝子活性化を検討したところ、これらの遺伝子はTaxによってほとんど活性化されなかった。以上より、Taxは、細胞周期制御に関わる因子を直接転写レベルで活性化することにより細胞増殖を促進すると考えられる。Taxによるこれら遺伝子の活性化には組織特異性があり、HTLV-IがT細胞を特異的に癌化する裏付けとなる。これらの知見は、HTLV-Iによる白血病発症の分子機構の解明に大きく貢献するものと考える。

T-cell leukemia (HTLV-I) is a major factor in the development of host T cell cancer. The main function of cell cycle progression is to activate cell cycle factor E2F. CDK activation, tax and CDK gene induction are important. This study aims to investigate the importance of CDK activation in the promotion of tax and the mechanisms of CDK gene expression induction. E2F activation, CDK activation, p19 activation and suppression<Ink4d>The process of activation of CDK is necessary. The tax policy of the tax authorities is to reduce the risk of tax evasion. The results of the analysis of NF-κ B and the direct activation of NF-κ B in the presence of D2 gene are as follows: The possibility of direct activation of Tax is strongly suggested by the fact that Tax is used in different ways, such as cdk 2, cdk 4 and cdk 6. I'm not going to be able to do that. In vitro, the cells are activated by the taxon. The above factors related to cell cycle regulation are directly activated and promoted by tax. The activation of the taxon is tissue-specific, HTLV-I is T-cell-specific and cancer-specific. The study of the molecular mechanism of leukemia development in the context of HTLV-I

项目成果

Iwanaga, R.: "Molecular mechanism of cell cycle progression induced by the oncoprotein Tax of human T-cell leukemia virus type I"Oncogene. 20. 2055-2067 (2001)

Iwanaga, R.：“人 T 细胞白血病病毒 I 型癌蛋白税诱导的细胞周期进程的分子机制”癌基因。

Hirai, H.: "Prostaglandin D_2 selectively induces chemotaxis in Thelper type 2 cells, eosinophils, and basophils viaseven-transmembrance receptor CRTH2"J. Exp. Med.. 193. 255-261 (2001)

Hirai, H.：“前列腺素 D_2 通过七次跨膜受体 CRTH2 选择性诱导 Thelper 2 型细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性”J。

Tsuda, H.: "A novel cell surface molecule of Th2 and Tc2 cells, CRTH2 expression on human peripheral and decidual CD4^+ and CD8^+ T cells during the early stage of pregnancy"Clin. Exp. Med.. 123. 105-111 (2001)

Tsuda, H.：“Th2 和 Tc2 细胞的新型细胞表面分子，妊娠早期人类外周和蜕膜 CD4^ 和 CD8^ T 细胞上的 CRTH2 表达”Clin。

Hayano, C.: "Accumulation of CD 16^+ cells with secretion of Ksp37 in decidua at the end of pregnancy"Am. J. Reprod. Immunol.. (In press). (2002)

Hayano，C.：“妊娠末期蜕膜中 CD 16^ 细胞的积累与 Ksp37 的分泌”Am。

Huang, Y-P.: "Direct trans-activation of the human cyclin D2 gene by the oncogene product Tax of human T-cell leukemia virus type I"Oncogene. 20. 1094-1102 (2001)

Huang, Y-P.：“人类 T 细胞白血病病毒 I 型的致癌基因产物 Tax 对人类细胞周期蛋白 D2 基因的直接反式激活”致癌基因。