腫瘍特異的な血管新生因子の探索

寻找肿瘤特异性血管生成因子

• 批准号: 13216114
• 负责人: 原 孝彦
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13216114/
• 关键词: 固形癌; 血管新生; 血管内皮細胞; 骨髄幹細胞; 分化転換

発生学的に血球と一部の血管内皮細胞は共通の起源を有する。これを反映して成体骨髄の造血幹細胞にも小腸や生殖器官の微小血管へと分化する能力があることを、我々は最近の研究で明らかにしてきた。損傷血管や固形癌の内部血管も骨髄由来であることが近年示唆されており、血管を必要とする組織から幹細胞動員分化因子が出されていることは確実である。我々はGFPトランスジェニックマウス造血幹細胞を移植した骨髄キメラマウスに癌細胞を移植する実験系を使って、固形癌におけるホスト骨髄由来細胞の分布を解析した。その結果、骨髄幹細胞は血管内皮細胞ばかりでなく癌病巣の周囲と内部に散在する間質系細胞へも分化転換していることが判明した。同様のことは生理的な組織リモデリングがおこっている妊娠期の子宮でも観察された。子宮ストロマ細胞株を新規に樹立して、純化した骨髄造血幹細胞と共培養したところ、CD45陰性の非血球細胞への分化転換がストロマ細胞培養上清依存的におこった。一方、骨髄幹細胞の動員因子をさらに探索する目的で、損傷筋細胞の遺伝子発現を解析した結果、Osteopontin,BMP-4,IGF-2,BRAKなどのサイトカイン・ケモカインが特異的に産出されていることを見出した。ストロマ細胞培養に含まれる因子や損傷筋から同定したサイトカイン群は、VEGFやHGFのように癌組織からも分泌され、骨髄細胞を誘引している可能性がある。それらの癌形成における作用は、今後行う予定でいる中和抗体注入や癌細胞株への遺伝子導入実験により明らかにできると期待される。

Blood cells and vascular endothelial cells, part of biology, have a common origin. This reflects the ability of hematopoietic stem cells in the adult bone to differentiate into small blood vessels in the reproductive organs. In recent years, it has been shown that stem cell differentiation factors are necessary for vascular injury and solid cancer. We analyzed the distribution of hematopoietic stem cells in bone marrow transplantation and cancer cell transplantation. As a result, bone marrow stem cells were identified as vascular endothelial cells that were scattered throughout the body of cancer. In the same way, the physiological tissue is separated from the uterus during pregnancy. Uterine stem cells are newly established, purified, and co-cultured with CD45-negative non-hematopoietic cells. To explore the mobilization factors of bone marrow stem cells, we analyzed the gene expression of injured tendon cells, and found the specific production of Osteopontin,BMP-4,IGF-2,BRAK. There is a high possibility that factors such as VEGF and HGF can be secreted by cancer tissues and induced by bone marrow cells in the culture of Sitorama cells. The effect of neutralizing antibody on cancer formation is expected to be determined in the future.

项目成果

M. Takeuchi, et al.: "Cultivation of AGM-derived hematopoietic stem cells in the fetal liver microenvironment amplifies long-term repopulating activity and enhances engraftment to the bone marrow"Blood. 99. 1190-1196 (2002)

M. Takeuchi 等人：“在胎儿肝脏微环境中培养 AGM 衍生的造血干细胞可增强长期再增殖活性并增强骨髓的植入”。

原 孝彦: "ESからの造血再生の可能性"血液・腫瘍科. 44. 112-120 (2002)

Takahiko Hara：“ES 造血再生的可能性”血液学和肿瘤学系 44. 112-120 (2002)。

原 孝彦: "幹細胞を用いた遺伝子発現解析"ゲノム医学. 2. 77-84 (2002)

Takahiko Hara：“使用干细胞进行基因表达分析”基因组医学。2. 77-84 (2002)

K. Minehata, et al.: "Macrophage-colony stimulating factor modurates the development of hematopoiesis by stimulating the differentiation of endothelial cells in the AGM region"Blood. (in press).

K. Minehata 等人：“巨噬细胞集落刺激因子通过刺激 AGM 区域内皮细胞的分化来调节造血的发育”血液。

原 孝彦: "血液血管内皮共通祖先細胞ヘマンジオブラスト"血管医学. 2. 435-442 (2001)

Takahiko Hara：“血管内皮共同祖先细胞成血管细胞”《血管医学》2. 435-442 (2001)。