Funktionelle Analyse der Rolle neuronaler bHLH Proteine bei der Bildung und Differenzierung neuronaler Zellen

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In der vorigen Antragsperiode wurde eine Reihe von neuronal exprimierten bHLH Genen isoliert und charakterisiert. Bei der weiteren Analyse haben wir uns im wesentlichen auf die detaillierte Untersuchung der bHLH Gene NSCL1 und NSCL2 konzentriert. Beide Gene wurden in der Maus inaktiviert und die resultierenden Phänotypen erforscht. Während die Inaktivierung des NSCL1 Gens keine offensichtliche Funktion des Gens für die Differenzierung neuronaler Zellen enthüllte, resultierte die Ausschaltung des NSCL2 Gens in komplexen neuroendokrinen Veränderungen der mutanten Mäuse. Die kombinierte Ausschaltung beider Gene hatte demgegenüber eine Störung terminaler Differenzierungsvorgänge und eine Reduktion mitotisch aktivierter Zellen im Kortex zur Folge. In der nächsten Antragsperiode sollen die molekularen Prozesse, die diesen Veränderungen zu Grunde liegen näher untersucht und die neuroendokrinen Veränderungen der NSCL-Mutanten aufgeklärt werden. Besonderer Augenmerk soll hierbei auf die Untersuchung von NSCL Zielgenen und auf die Verknüpfung von Differenzierung und Zellteilung gelegt werden. Die Herstellung eines weiteren Mausstammes mit einem konditionell inaktivierbaren NSCL2-Gen sowie die Untersuchung von organtypischen Gewebekulturen soll die postulierte Funktion von NSCL1 und NSCL2 bei der Ausreifung von Hirnstrukturen im Kleinhirn und Hirnstamm aufklären helfen. Daneben sollen verschiedene Doppelmutanten hergestellt und analysiert werden. Neben der Erforschung der Interaktion von NSCL-Proteinen mit anderen Zellbestandteilen soll die Regulation des NSCL Promotors in transgenen Mäusen untersucht werden.