ヒストン修飾酵素と転写因子の共同作業によるB細胞特異的なアポトーシス制御システム

通过组蛋白修饰酶和转录因子协作的 B 细胞特异性凋亡控制系统

• 批准号: 22510203
• 负责人: 中山 建男
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22510203/
• 关键词: アポトーシス; ヒストンアセチルトランスフェラーゼ; リンパ球特異的転写因子; DT40; 遺伝子破壊法; B細胞; スーパーオキシド産生系; プロテインキナーゼ; 活性酸素; ジーンノックアウト法; PI3キナーゼ/Akt経路; GCN5; チロシンキナーゼ

ニワトリB細胞系株細胞DT40を用い、遺伝子破壊法を駆使してヒストンアセチルトランスフェラーゼGCN5およびリンパ球特異的転写因子(Helios、Aiolos、Pax5およびEBF1など)の遺伝子欠損変異株を作成し、それらの表現型を解析した。その結果、(1)GCN5がgp91-phox遺伝子の発現制御を介して白血球スーパーオキシド産生系の活性を制御していること、(2)GCN5がSykおよびBtk遺伝子の発現制御によってPI3K/Akt経路を調節し、細胞に酸化ストレス抵抗性を付与していること、(3)HeliosによるプロテインキナーゼC群の遺伝子発現制御を通じてBCR仲介アポトーシスの亢進やスーパーオキシド産生活性の抑制に寄与していること、を明らかにし学術雑誌に投稿・発表した(研究発表の欄参照)。(1)のGCN5による白血球スーパーオキシド産生系活性制御の研究では、GCN5によってgp91-phox遺伝子プロモーター領域近傍のヒストンアセチル化が亢進し、それに伴って転写因子PU.1の当該領域への結合が促進されることが明らかとなり、本研究課題での目標の一つである「ヒストンアセチル化酵素(GCN5)とリンパ球特異的転写因子(PU.1)の共同作業による細胞機能制御機構」の一端を解明できたという点で非常に意義深いものとなった。(2)に関しては、B細胞の酸化ストレス耐性機構のkey enzymeであるSykおよびBtkの遺伝子発現制御がGCN5によって為されていることを初めて明らかにし、GCN5の有する多彩な生理機能の解明に大いに貢献するものであった。(3)については、これまで全くその生理的意義が不明であった未熟B細胞におけるHeliosの機能を解明することに成功し、HeliosがB細胞でも重要な役割を担っていることを明らかにした。

ニ ワ ト リ B cell line cell strains DT40 を using い, but 伝 broken 壊 を 駆 make し て ヒ ス ト ン ア セ チ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ GCN5 お よ び リ ン パ ball specific planning write factor (Helios, Aiolos, Pax5 お よ び EBF1 な ど) の heritage 伝 son owe loss - different strains を し, consummate そ れ ら の phenotype を parsing し た . そ の results, (1) GCN5 が gp91 - phox posthumous son 伝 の 発 now suppression を interface し て leukocyte ス ー パ ー オ キ シ ド produce is の を active suppression し て い る こ と, (2) GCN5 が Syk お よ び Btk posthumous son 伝 の 発 now suppression に よ っ て PI3K/Akt を adjust し 経 road, cell に acidification ス ト レ ス resistance を dub し て い る こ と, (3) Helios に よ る プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ group C の posthumous son 伝 発 now suppression を tong じ て BCR placement ア ポ ト ー シ ス の hyperthyroidism や ス ー パ ー オ キ シ ド produce inhibition に の send し て い る こ と, を Ming ら か に し academic 雑 に will contribute, 発 table し た の 発 table column reference (research). (1) の GCN5 に よ る leukocyte ス ー パ ー オ キ シ ド produce is active suppression の research で は, GCN5 に よ っ て gp91 - phox heritage 伝 son プ ロ モ ー タ ー field near alongside の ヒ ス ト ン ア セ チ ル change が hyperthyroidism し, そ れ に with っ て planning write factor PU 1 の when the field へ の combining が promote さ れ る こ と が Ming ら か と な り, Ben Research topic で の target の つ で あ る "ヒ ス ト ン ア セ チ ル phenoloxidase (GCN5) と リ ン パ ball specific planning write factor 1 (PU) の homework together に よ る cell function system of royal institution" を の end interpret で き た と い う point で very に meaning deep い も の と な っ た. (2) に masato し て は, B cell の acidification ス ト レ ス patience institutions の key enzyme で あ る Syk お よ び Btk の posthumous son 伝 発 now suppression が GCN5 に よ っ て for さ れ て い る こ と を early め て Ming ら か に し, GCN5 の is す る colorful な physiology の interpret に big い に contribution す る も の で あ っ た. (3) に つ い て は, こ れ ま で full く そ の physiological significance of unknown が で あ っ た unripe B cells に お け る Helios の function を interpret す る こ と に successful し, Helios が B cells で も cut を bear important な service っ て い る こ と を Ming ら か に し た.