ヒストン修飾酵素と転写因子の共同作業によるB細胞特異的なアポトーシス制御システム

通过组蛋白修饰酶和转录因子协作的 B 细胞特异性凋亡控制系统

• 批准号: 22510203
• 负责人: 中山 建男
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22510203/
• 关键词: アポトーシス; ヒストンアセチルトランスフェラーゼ; リンパ球特異的転写因子; DT40; 遺伝子破壊法; B細胞; スーパーオキシド産生系; プロテインキナーゼ; 活性酸素; ジーンノックアウト法; PI3キナーゼ/Akt経路; GCN5; チロシンキナーゼ

ニワトリB細胞系株細胞DT40を用い、遺伝子破壊法を駆使してヒストンアセチルトランスフェラーゼGCN5およびリンパ球特異的転写因子(Helios、Aiolos、Pax5およびEBF1など)の遺伝子欠損変異株を作成し、それらの表現型を解析した。その結果、(1)GCN5がgp91-phox遺伝子の発現制御を介して白血球スーパーオキシド産生系の活性を制御していること、(2)GCN5がSykおよびBtk遺伝子の発現制御によってPI3K/Akt経路を調節し、細胞に酸化ストレス抵抗性を付与していること、(3)HeliosによるプロテインキナーゼC群の遺伝子発現制御を通じてBCR仲介アポトーシスの亢進やスーパーオキシド産生活性の抑制に寄与していること、を明らかにし学術雑誌に投稿・発表した(研究発表の欄参照)。(1)のGCN5による白血球スーパーオキシド産生系活性制御の研究では、GCN5によってgp91-phox遺伝子プロモーター領域近傍のヒストンアセチル化が亢進し、それに伴って転写因子PU.1の当該領域への結合が促進されることが明らかとなり、本研究課題での目標の一つである「ヒストンアセチル化酵素(GCN5)とリンパ球特異的転写因子(PU.1)の共同作業による細胞機能制御機構」の一端を解明できたという点で非常に意義深いものとなった。(2)に関しては、B細胞の酸化ストレス耐性機構のkey enzymeであるSykおよびBtkの遺伝子発現制御がGCN5によって為されていることを初めて明らかにし、GCN5の有する多彩な生理機能の解明に大いに貢献するものであった。(3)については、これまで全くその生理的意義が不明であった未熟B細胞におけるHeliosの機能を解明することに成功し、HeliosがB細胞でも重要な役割を担っていることを明らかにした。

The use of the DT40 cell line of the ニワトリB cell line, and the use of the sterile cleavage methodヒストンアセチルトランスフェラーゼGCN5 およびリンパ ball special The transformation factors (Helios, Aiolos, Pax5 EBF1など) are the same as those of Helios, Aiolos and Pax5.その results, (1) GCN5 がgp91-phox legacy 伝子の発existing control system して white blood cell production system の active control systemること, (2) GCN5 が Syk お よ び Btk legacy 伝子 の発 晫 よ っ て PI3K/Akt経路 を Regulation し, Cell に acidification ス ト レ ス 　Resistance-giving していること, (3) Helios によるプロテインC group's legacyの Hyperactive やスーパーオキシド inhibits the production of active の Send and し て い る こ と, を明らかにし Academic 雑志にContribution・発表した (refer to the column of the Research 発List). (1) Research on GCN5 white blood cell production system activity control, GCN5 gp91-phox gene伝子プロモーター区 Nearly のヒストンアセチル化が高动し、それに合って転WRITE PU.1のWhen the field is combined and promotedされることが明らかとなり、The target of this research project is の一つである「ヒストンアセチルoxidase (GCN5) and とリンパball-specific 転Write the factor (PU.1) "The joint work of the cell function control mechanism", the end of the explanation is clear and the point is very deep. (2) Key to the resistance mechanism of acidification and acidification of B cells enzymeであるSykおよびBtkの伝子発开煌GCN5によって为されていることを初めて明らかにし, GCN5の有する色なphysiological function の明に大いにcontribution するものであった. (3) The physiological significance of については、これまで全くそのUnknown であったImmature B cells におけるHelios の机It can be used to explain the success of B cells, and the importance of Helios B cells can be solved.