ヒストン修飾酵素と転写因子の共同作業によるB細胞特異的なアポトーシス制御システム

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ニワトリB細胞系株細胞DT40を用い、遺伝子破壊法を駆使してヒストンアセチルトランスフェラーゼGCN5およびリンパ球特異的転写因子(Helios、Aiolos、Pax5およびEBF1など)の遺伝子欠損変異株を作成し、それらの表現型を解析した。その結果、(1)GCN5がgp91-phox遺伝子の発現制御を介して白血球スーパーオキシド産生系の活性を制御していること、(2)GCN5がSykおよびBtk遺伝子の発現制御によってPI3K/Akt経路を調節し、細胞に酸化ストレス抵抗性を付与していること、(3)HeliosによるプロテインキナーゼC群の遺伝子発現制御を通じてBCR仲介アポトーシスの亢進やスーパーオキシド産生活性の抑制に寄与していること、を明らかにし学術雑誌に投稿・発表した(研究発表の欄参照)。(1)のGCN5による白血球スーパーオキシド産生系活性制御の研究では、GCN5によってgp91-phox遺伝子プロモーター領域近傍のヒストンアセチル化が亢進し、それに伴って転写因子PU.1の当該領域への結合が促進されることが明らかとなり、本研究課題での目標の一つである「ヒストンアセチル化酵素(GCN5)とリンパ球特異的転写因子(PU.1)の共同作業による細胞機能制御機構」の一端を解明できたという点で非常に意義深いものとなった。(2)に関しては、B細胞の酸化ストレス耐性機構のkey enzymeであるSykおよびBtkの遺伝子発現制御がGCN5によって為されていることを初めて明らかにし、GCN5の有する多彩な生理機能の解明に大いに貢献するものであった。(3)については、これまで全くその生理的意義が不明であった未熟B細胞におけるHeliosの機能を解明することに成功し、HeliosがB細胞でも重要な役割を担っていることを明らかにした。