ショウジョウバエ神経系腫瘍抑制遺伝子のヒト相同遺伝子の同定とその機能解析

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ショウジョウバエでは、欠失することにより組織の過形成や腫瘍を形成する遺伝子、つまり癌抑制遺伝子に相当する働きをもつ遺伝子が既に50余り同定されている。とくに未熟な神経系細胞(ニューロンとグリアの前駆細胞)の過形成を引き起こし幼虫を死に至らしめる遺伝子は約10種存在し、それらのヒト相同遺伝子は未だに同定されていない。そこで我々は、ショウジョウバエに神経系腫瘍を引き起こす癌抑制遺伝子のヒト相同遺伝子のクローニングを行い、続いてこれらの新規遺伝子のヒト染色体における局在、組織発現分布、並びにコードされる蛋白の細胞内での機能について解析を行うことによりヒト腫瘍の発生との関連について検討することを研究の目的とした。まず、ショウジョウバエ神経系腫瘍抑制遺伝子dlg、neuralized、1(3)mbt、wartsの蛋白配列をもとにしてデータベースより相同遺伝子の一部と考えられるEST配列を選び、これを足がかりにして全長蛋白コード領域のクローニングを行った。dlgからは2つの相同遺伝子NE-dlgとP-dlgが、neuralized、1(3)mbtとwartsからはそれぞれ一つの相同遺伝子h-neu、h-1(3)mbtとh-wartsが同定された。それぞれ染色体局在(順にXq13、10q25、20q11、6q25)ならびに発現組織特異性などを調べ各種腫瘍との関連について検討を行った。その結果、h-neu遺伝子は悪性グリオーマにおいて高頻度に欠失している領域に一致して局在し、またほとんどのグリオーマ細胞株において発現が見られないことから、有力な癌抑制遺伝子の候補であることが示唆された。また、P-dlgは前立腺癌ならびに子宮内膜癌、h-wartsは乳癌及び卵巣癌において高頻度に欠失している領域に一致して存在し、またそれらの癌の母地となる正常組織に高く発現が見られることから、候補遺伝子として現在解析を進めている。