治療効果を指標に同定された新規抗菌薬の作用機序解析

以疗效为指标的新型抗菌药物机理分析

• 批准号: 13F03093
• 负责人: 関水 和久
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03093/
• 关键词: 抗菌薬; 作用機序解析; 感染症; 細菌

本研究では、カイコ細菌感染モデルを利用して同定された抗菌化合物の作用機序について解析している。本年度は、それらのうち、前年度においてRNA合成阻害を行うことが明らかにされた化合物Aについて解析を行った。化合物Aの標的を解析するため、まず化合物Aに対する耐性菌を取得し、その遺伝子変異を次世代シークセンサーで解析した。その結果、2株間で共通する変異が転写因子に見いだされた。また、黄色ブドウ球菌の粗抽出液を調製し、プロモーター依存的な転写活性に対して、本化合物は阻害活性を示した。従って、本化合物は黄色ブドウ球菌の特定の転写因子を標的とすると考えられる。さらに、次世代シークエンサーを用いた網羅的発現量解析により、黄色ブドウ球菌に化合物Aを作用させると、変異株の解析から同定した転写因子に依存する一部の遺伝子の発現量が減少し、本転写因子に依存しない遺伝子発現量が増加した。このことから、本化合物は特定の転写因子のRNA合成を阻害していると考えられる。以上の結果から、新規抗菌化合物Aの標的が示唆され、また、本標的は抗菌薬の創出において有効な標的であると考えられる。なお、研究計画で実施予定であった、本化合物と標的とのドッキングシミュレーションについて試みたが、シミュレーションを実施するための情報が不足していたため、十分に信頼できる結果が得られなかった。一方、同じくカイコ細菌感染モデルで同定されたライソシンE（旧名：カイコシンE）の、活性促進因子下における殺菌活性の亢進が起こるか否かについて検討した。その結果、ライソシンEが抗菌活性を示さない濃度においても活性促進因子の添加により、殺菌活性が認められるようになった。従って、活性促進因子はライソシンEの抗菌活性発現メカニズムを、低濃度でも発揮させるメカニズムを有していると考えられる。

This study で は, カ イ コ bacterial infection モ デ ル を using し て with fixed さ れ た antibacterial compounds の function machine sequence に つ い て parsing し て い る. This year は, そ れ ら の う ち, former annual に お い て RNA synthesis line resistance against を う こ と が Ming ら か に さ れ た compound A に つ い analytical line を っ て た. Compound A の mark を parsing す る た め, ま ず compound A に す seaborne る resistant bacterium を obtain し, そ の heritage 伝 sub - different を nextgen シ ー ク セ ン サ ー で parsing し た. Youdaoplaceholder0 そ results, で common する variation が転 writing factors between the two strains に can be found in だされた だされた. ま た, yellow ブ ド ウ aureus の crude extract を modulation し, プ ロ モ ー タ ー dependent な planning write activity に し seaborne て, this compound は resistance against active を し た. Youdaoplaceholder0, this compound 従って yellow ブドウ cocci <s:1> specific <s:1> 転 writing factor を target とすると to test えられる. さ ら に, next generation シ ー ク エ ン サ ー を with い た A net amount of 発 now parse に よ り, yellow ブ ド ウ aureus に compound A を role さ せ る と, - different strains の parsing か ら with fixed し た planning write factor に dependent す る A の heritage 伝 son の 発 が reduce し, now this planning write factor に dependent し な い heritage 伝 son 発 now quantity が raised し た. <s:1> <s:1> <s:1> と ら ら and the <s:1> specific <s:1> 転 writing factor of this compound <s:1> RNA synthesis を hindering <s:1> て ると ると ると study えられる. の above results か ら, new rules of antibacterial compounds A の mark が in stopping さ れ, ま た, the underlying は antibacterial 薬 の hit に お い て have sharper な mark で あ る と exam え ら れ る. な お, research projects で be giving constant で あ っ た, this compound と mark と の ド ッ キ ン グ シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に つ い て try み た が, シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を be applied す る た め の intelligence insufficient が し て い た た め, very に letter 頼 で き る results ら が れ な か っ た. Party, with じ く カ イ コ bacterial infection モ デ ル で with fixed さ れ た ラ イ ソ シ ン E (old name: カ イ コ シ ン E) の, active promoting factor under に お け る bactericidal activity の hyperthyroidism が up こ る か no か に つ い て beg し 検 た. そ の results, ラ イ ソ シ ン E が antibacterial activity を shown さ な い concentration に お い て も activity promoting factor の add に よ り, bactericidal activity が め ら れ る よ う に な っ た. 従 っ て, active promoting factor は ラ イ ソ シ ン E の antibacterial activity 発 now メ カ ニ ズ ム を, low concentration で も 発 swing さ せ る メ カ ニ ズ ム を have し て い る と exam え ら れ る.

项目成果

Novel Therapeutically Effective Antimicrobial Agent Targets Bacterial RNA Polymerase Sigma Factor A

针对细菌 RNA 聚合酶 Sigma 因子 A 的新型治疗有效抗菌剂

• 发表时间: 2014
• 作者: Paudel Atmika;Hamamoto Hiroshi;Kaneko Keichi;Matsunaga Shigeki;Suzuki Yutaka;Kanai Motomu;Kazuhisa Sekimizu
• 通讯作者: Kazuhisa Sekimizu

新規抗生物質カイコシンによる新規細胞膜破壊メカニズム

新型抗生素Kaikocin破坏细胞膜的新机制

• 发表时间: 2013
• 作者: 安川淳一朗;浜本洋;Jie Su;Atmika Paudel;浦井誠;石井健一;安達健朗;西田智;関水和久
• 通讯作者: 関水和久