Elucidating the molecular mechanism and therapeutic targets of a specific subtype of refractory acute myeloid leukemia

阐明难治性急性髓系白血病特定亚型的分子机制和治疗靶点

• 批准号: 21J15620
• 负责人: 田中 淳
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J15620/
• 关键词: SF3B1; EVI1; スプライシング; 転写因子; MECOM; 骨髄異形成症候群; 急性骨髄性白血病

前年度に引き続きEVI1高発現とSF3B1変異の協調、特にSF3B1変異の存在下に特異的なEVI1新規スプライシングバリアント(EVI1+18)に着目して解析を進めた．第一にEVI1再構成に加えてSF3B1変異を伴うまたは伴わない急性骨髄性白血病細胞株と抗EVI1抗体を用いたゲノム上でEVI1が結合する領域の網羅的解析(ChIP-seq)を行った．非血液細胞で施行した結果と同様に、両異常を合併する細胞下部で選択的にみられる結合領域には白血病発症に関連するとされる複数の遺伝子のプロモータ領域が含まれ、EVI1+18が新規のDNA結合能を獲得している可能性が示された．第二に、ヒト骨髄性腫瘍におけるSF3B1変異の複数のホットスポット(K666,K700,G740)をそれぞれヒト血液細胞株またはマウス造血幹前駆細胞で発現させ、いずれの変異においてもEVI1+18が誘導されることを確認した．第三に、スプライシングによって除去されたラリアット構造のイントロンの配列決定や改変したミニジーンを用いたスプライシング解析を通じて、SF3B1変異によるスプライシング異常が生じる際に当該イントロンで利用される潜在的な分枝部位が複数存在することや、健常人から同定されている当該イントロンの一塩基置換の中にもEVI1+18の誘導効率に影響しうるものが存在することを新たに明らかとした．第四に、SF3B1変異を伴うAMLに対して高い治療効果が報告されているindisulamをin vitroで作用させたところ、やはり両異常を合併する細胞株ではSF3B1変異を伴わないEVI1再構成陽性AML細胞株に比べて高い感受性を示した．前年度までの内容も踏まえた本研究成果は、血液学を専門に扱う学術誌の中でも信頼性の高い学術誌の一つであるBlood誌へ2023年8月に原著論文として掲載された．

In the previous year, EVI1 high occurrence and SF3B1 different coordination, in particular SF3B1 different existence, special EVI1 new regulation and classification (EVI1+18) analysis. The first EVI1 reconstitutions were added to SF3B1 and the second was the analysis of the binding domain of EVI1 antibodies in acute leukemia cell lines (ChIP-seq). Non-blood cells were found to have the same DNA binding activity as EVI1+18, which was associated with leukemia development. The second is to confirm the induction of EVI1+18 in human hematopoietic stem cells by SF3B1, K666,K700 and G740. Third, when the structure of the SF3B1 is used, the potential branching position of the SF3B1 is determined by removing the structure of the SF3B1 from the SF3B1. When a group of individuals changes their identity, the induction rate of EVI1+18 changes its identity. Fourth, SF3B1 variant is associated with AML, and the results of treatment are reported in vitro. The results of treatment are reported in vitro. The results of this study were published in August 2023 in the journal Blood.

项目成果

急性骨髄性白血病におけるEVI1のスプライシング異常の役割

EVI1异常剪接在急性髓系白血病中的作用

• 发表时间: 2023
• 期刊: 血液内科
• 作者: 田中 淳;山嵜博未;井上大地
• 通讯作者: 井上大地

Aberrant RNA splicing contributes to the pathogenesis of MECOM-related AML and congenital disease

异常的 RNA 剪接导致 MECOM 相关 AML 和先天性疾病的发病机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Atsushi Tanaka;Hiromi Yamazaki;Akihiko Yokoyama;Miho Koizumi;Akinori Kanai;Tsuyoshi Konuma;Yasutaka Hayashi;Muran Xiao;Alexander Penson;Hiroaki Honda;Omar Abdel-Wahab;Daichi Inoue
• 通讯作者: Daichi Inoue

2023年8月のBlood誌掲載に関する所属研究機関からのプレスリリース

附属研究机构关于2023年8月在《血液》杂志上发表的新闻稿