ヒトてんかん責任遺伝子としてのμ3B遺伝子変異の検索

寻找μ3B基因突变作为导致人类癫痫的基因

• 批准号: 15650064
• 负责人: 大野 博司
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research (2004)Kanazawa University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15650064/
• 关键词: てんかん; 遺伝子; 変異解析; 輸送小胞; AP複合体; μ3Bサブユニット; 神経疾患; 遺伝子変異; 遺伝子解析; μ3B遺伝子

てんかんは反復するけいれん発作を特徴とし、全人口の1%以上もが発症する、頻度の高い神経疾患である。その半数近くに遺伝的背景が想定されているが、現在までに同定された原因遺伝子は20に満たず、そのほとんどはイオンチャネルや神経伝達物質の受容体という、直接神経伝達に拘わる分子群であった。申請者らは、神経細胞特異的に発現し、シナプス小胞の形成および、シナプス小胞蛋白質のシナプス小胞への局在を制御するAP-3B複合体のサブユニットのひとつであるμ3Bの遺伝子欠損マウスの樹立・解析したところ、このマウスではシナプス小胞の構造や機能が異常になり、抑制性の神経伝達物質であるGABAの放出が傷害され、相対的に神経興奮性が増大して神経伝達が過剰になり、結果としててんかん発作を起こすこと、すなわちμ3Bの遺伝子変異がマウスにおいててんかん発作の原因となることを突き止めた。そこで本研究では、人においてもμ3Bがてんかんの原因遺伝子となっている可能性を、ゲノム遺伝子の塩基配列解析により検討した。192人のてんかん患者白血球から精製したDNAを用いて、μ3Bのゲノム塩基配列を調べた結果、ミスセンス変異およびナンセンス変異は見つからなかった。しかしながら、μ3Bゲノム遺伝子配列中に21個のSNPが発見され、そのうち18個は新規のSNPであった。21個のSNPの内、非翻訳領域に存在するものが15個(5'端は4個、3'端は11個)、イントロンの中に存在するものが6個であった。これらのSNPの機能は不明である。今後さらに解析症例数を増やして検討を続けてゆく予定である。

More than 1% of the population suffers from recurrent neurological disorders. The background of nearly half of the genes is determined by the number of genes present in the brain, and the number of genes present in the brain is determined by the number of genes present in the brain. The applicant is responsible for the development of neuronal cell-specific cellular structures, cellular protein formation, cellular inhibition, and GABA release from AP-3B complexes. The corresponding increase in the excitability of the brain, the result of which is the initiation of the brain's activity, and the cause of the brain's activity. This study examines the possibility of gene transfer and gene base alignment analysis. 192 people's white blood cells were purified and DNA was used. μ3B was used to adjust the base alignment. The results showed that there were differences in the results. 21 SNPs were found in the sequence, and 18 SNPs were found in the sequence. Of the 21 SNPs, 15 (4 at the 5'end, 11 at the 3' end) and 6 (6 at the 3'end) were present in the inner and non-inverted domains. The function of SNP is unknown. In the future, the number of cases analyzed will increase.

项目成果

Shakoori, A., 他7名: "Identification of a five-pass transmembrane protein family localizing in the Golgi apparatus and the ER"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 312(3). 850-857 (2003)

Shakoori, A. 和其他 7 人：“定位于高尔基体和内质网的五次跨膜蛋白家族的鉴定”Biochem.Biophys.Res.Commun. 312(3) (2003)。

Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor.

缺乏AP-3B网格蛋白适配器的小鼠中含GABA的突触囊泡的功能不良。

• DOI: 10.1083/jcb.200405032
• 发表时间: 2004-10-25
• 期刊: JOURNAL OF CELL BIOLOGY
• 影响因子: 7.8
• 作者: Nakatsu, Fubito;Okada, Motohiro;Mori, Fumiaki;Kumazawa, Noriko;Iwasa, Hiroto;Zhu, Gang;Kasagi, Yasufumi;Kamiya, Haruyuki;Harada, Akihiro;Nishimura, Kazuhiro;Takeuchi, Arata;Miyazaki, Taisuke;Watanabe, Masahiko;Yuasa, Shigeki;Manabe, Toshiya;Wakabayashi, Koichi;Kaneko, Sunao;Saito, Takashi;Ohno, Hiroshi
• 通讯作者: Ohno, Hiroshi

Yoshimura, S., 他9名: "Identification of a five-pass transmembrane protein family localizing in the Golgi apparatus and the ER"J.Biochem.. (in press.).

Yoshimura, S. 和其他 9 人：“定位于高尔基体和内质网的五次跨膜蛋白家族的鉴定”J.Biochem..（正在出版）。

Ito, M., 他8名: "Intreaction of a farnesylated protein with renal type IIa Na/Pi cotransporter in response to parathyroid hormone and dietary phosphate"Biochem.J.. 377(3). 607-616 (2004)

Ito, M. 和其他 8 人：“法呢基化蛋白与肾 IIa 型 Na/Pi 协同转运蛋白响应甲状旁腺激素和膳食磷酸盐的相互作用”Biochem.J. 377(3) 607-616 (2004)。