ヒトてんかん責任遺伝子としてのμ3B遺伝子変異の検索

寻找μ3B基因突变作为导致人类癫痫的基因

基本信息

批准号：
15650064
负责人：
大野博司
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research (2004)Kanazawa University (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

てんかんは反復するけいれん発作を特徴とし、全人口の1%以上もが発症する、頻度の高い神経疾患である。その半数近くに遺伝的背景が想定されているが、現在までに同定された原因遺伝子は20に満たず、そのほとんどはイオンチャネルや神経伝達物質の受容体という、直接神経伝達に拘わる分子群であった。申請者らは、神経細胞特異的に発現し、シナプス小胞の形成および、シナプス小胞蛋白質のシナプス小胞への局在を制御するAP-3B複合体のサブユニットのひとつであるμ3Bの遺伝子欠損マウスの樹立・解析したところ、このマウスではシナプス小胞の構造や機能が異常になり、抑制性の神経伝達物質であるGABAの放出が傷害され、相対的に神経興奮性が増大して神経伝達が過剰になり、結果としててんかん発作を起こすこと、すなわちμ3Bの遺伝子変異がマウスにおいててんかん発作の原因となることを突き止めた。そこで本研究では、人においてもμ3Bがてんかんの原因遺伝子となっている可能性を、ゲノム遺伝子の塩基配列解析により検討した。192人のてんかん患者白血球から精製したDNAを用いて、μ3Bのゲノム塩基配列を調べた結果、ミスセンス変異およびナンセンス変異は見つからなかった。しかしながら、μ3Bゲノム遺伝子配列中に21個のSNPが発見され、そのうち18個は新規のSNPであった。21個のSNPの内、非翻訳領域に存在するものが15個(5'端は4個、3'端は11個)、イントロンの中に存在するものが6個であった。これらのSNPの機能は不明である。今後さらに解析症例数を増やして検討を続けてゆく予定である。

癫痫是一种常见的神经系统疾病，其特征是反复抽搐，发生在总人群的1％以上。迄今为止，这些基因中有将近一半被认为具有遗传背景，但少于20个病因基因，大多数是与直接神经传递有关的分子，例如离子通道和神经递质受体。申请人为μ3b建立并分析了基因缺陷小鼠，μ3b是AP-3B复合物的亚基之一，该亚基是在神经元中特别表达的，并调节突触囊泡的形成以及突触囊泡蛋白的定位以突触囊泡。这只小鼠发现，突触囊泡的结构和功能在这只小鼠中变得异常，导致GABA释放，抑制性神经递质，并增加神经脱位性，导致过度的神经递质，导致癫痫发作过多，从而导致癫痫发作，即导致μ3b的突变，导致epiLeptic seizizers e eivers iizers Miese。因此，在这项研究中，我们研究了通过基因组基因的核苷酸序列分析，μ3b是人类癫痫的致病基因的可能性。使用从192名癫痫患者的白细胞纯化的DNA检查了μ3b的基因组核苷酸序列，没有发现错义或废话突变。然而，在μ3b基因组序列中发现了21个SNP，其中18个是新的SNP。在21个SNP中，有15个存在于未翻译区域（在5'末端为4个，在3'末端有11个），内含子中有6个。这些SNP的功能未知。我们计划继续考虑将来分析的案件数量。