正常および異常甲状腺ホルモン受容体の発現と機能に関する分子生物学的研究

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1.甲状腺ホルモン不応症における異常T3受容体の解析本邦で発見された全身型甲状腺ホルモン不応症(GRTH)患者のT3受容体(TR)β遺伝子の解析を行い、4例において点突然変異を同定した。いずれもホルモン結合領域をコードするエクソン7ないし8に位置するものであった。さらに下垂体型不応症(PRTH)の患者においてもアミノ酸333番めのArgがTryに点突然変異していることを発見した。GRTHの一例とPRTHの異常TRを発現させ、T3結合能を調べると、いずれもT3結合親和定数が正常の1/20〜1/50に著明に低下していた。PRTHのTR遺伝子異常は世界で最初の報告であり、PRTHとGRTHの発生機序に関し重要な知見を与えるものとなった。現在、GRTHとPRTHの異常TRを細胞に発現させ、DNA結合能、転写活性能、二量体形成能を比較検討している。またGRTHの症例のうち一例は、臨床的に明かな不応症であるにもかかわらず、TRβ遺伝子異常を同定することが出来なかった。この症例のTRα遺伝子解析を進めている。2.HL-60細胞におけるT3作用白血病細胞であるHL-60細胞の分化は、レチノイド酸(RA)によって誘導されるが、T3はこのRAの分化誘導作用を増強することを発見した。T3単独では分化誘導作用を示さなかった。このT3の増強効果は少なくとも一部は細胞内cAMP増加作用によるものと考えられる成績を得た。また細胞をRAであらかじめ12時間プライミングしておけば、その後RA非存在下でもT3の分化誘導促進作用は認められた。また、HL-60細胞にT3受容体が存在することをT3結合法で証明した。