膜結合型細胞増殖因子と細胞外マトリックスの相互作用によるシグナルの伝達

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本研究は、膜結合型細胞増殖因子HB-EGFによるジャクスタクライン機構の解析とそれに関わる因子の解明をめざすものである。これまでの本重点研究において、(1) HB-EGFがジャクスタクライン活性を持つこと、(2)ジフテリア毒素リセプターにアソシエ-トする膜タンパク質として同定していたDRAP27/CD9がHB-EGF分子のジャクスタクライン活性を著しく高めること、(3) HB-EGF-DRAP27/CD9複合体にインテグリンa3b1がアソシエ-トしていること等を、を明らかにしてきた。本研究では、この複合体についてさらに詳しく解析を行ない、次の成果を得た。(1)サル腎由来のVero細胞におけるHB-EGF、DRAP27/CD9、インテグリンの細胞内局在部位の決定を間接蛍光抗体法によって調べた。その結果、これらは主に細胞間接着部位に分布し、2重染色でその局在は一致した。HB-EGFのリセプターとなるEGFリセプターについても、細胞間の接着部位への集積が見られた。同じ細胞について、アドヘーレンスジャンクションに局在するカドヘリン、カテニンと比較を行なったが、その局在はかなり一致しており、HB-EGF複合体がアドヘーレンスジャンクション近傍に存在することが示唆された。(2) HB-EGF-DRAP27/CD9-インテグリン複合体にアソシエ-トする他の分子の検索を行い、CD9と同じTM4ファミリに属するCD63がこの複合体にアソシエ-トしていることを明らかにした。以上の成果より、HB-EGFは単に増殖因子単体として存在するのではなく、細胞接着因子や細胞外マトリックス蛋白質、さらには複数のTM4ファミリーのタンパク質を含んだ機能的複合体として細胞間接着部位に存在し、細胞接着を介した細胞間相互作用に働いている可能性が示唆された。