膜結合型細胞増殖因子と細胞外マトリックスの相互作用によるシグナルの伝達

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細胞接着を介した細胞増殖の制御機構は多細胞体における形態形成や組織化を理解する上できわめて重要な問題である。膜結合型細胞増殖因子は、細胞膜貫通領域を持った新しいタイプの細胞増殖因子で、細胞環の情報伝達と細胞接着を結びつける因子として注目される。本研究は、膜結合型細胞増殖因子HB-EGFによるジャクスタクライン機構の解析とそれに関わる因子を明らかにすることで、細胞接着を介した細胞増殖の制御機構の解明をめざすものである。今年度は、(a)HB-EGFがジャクスタクライン活性を実際に持つか、(b)HB-EGFにアソシエ-トとする他の膜蛋白質がジャクスタクライン機構にどう関わるか、について解析した。(1)ヒトHB-EGFを発現した細胞を作製し、この細胞とEGFファミリー増殖因子依存的に増殖するレシピエント細胞を共培養し、レシピエント細胞が細胞接着依存的に増殖するかどうかを調べたところ、著しい増殖促進が認められた。この増殖促進活性は、HB-EGFの発現量に依存し抗HB-EGF抗体や無毒性ジフテリア毒素で中和されること、この活性はトランスウェルで両者の細胞を隔離すると認められなくなることから、HB-EGFのジャクスタクライン活性によるものであることが示された。(2)HB-EGFとアソシエ-トするDRAP27やヘパラン硫酸プロテオグリカンのジャクスタクライン活性への影響を調べたところ、DRAP27はHB-EGFのジャクスタクライン活性を5-10倍上昇させ、ヘパラン硫酸プロテオグリカンもHB-EGFのジャクスタクライン活性に影響を与える事が判った。以上より、HB-EGFは単に増殖因子として存在するのではなく、細胞接着因子や細胞外マトリックス蛋白質を含んだ機能的複合体として存在し、細胞接着を介した細胞間相互作用に働いていることが示唆された。