急性前骨髄球性白血病の発症及び寛解機構の解析

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1.PML遺伝子の機能解析抗体染色法により、PML蛋白質が、APL細胞の核内でPML-RAR蛋白質と複合体を形成していること、さらに、すべての細胞の核において極めて特徴的な粟粒状の染色像を示すことを明らかにし、この核内の領域をPOD(PML oncogenic domain)と名付けた。PODは、非APL細胞では、直径約0.3μmで約20箇所存在するのに対し、APL細胞では、無数のさらに細かいPODが存在していた。しかもAPL細胞のPODは、RAに反応してその数と大きさが正常細胞型に近づいていくことが判明した。さらにこの過程でPML-RAR蛋白質が、RA依存性に分解されて、核より消失していくことが明らかになった。我々の解析結果より、PML-RAR蛋白質が、PML蛋白質と複合体を形成し正常なPODを破壊する事によってPODの機能を阻害してること、PML-RAR蛋白質が、RA投与によって分解されて、核より消失していくことがAPLの発症及び寛解の分子機構であることが明らかになった。2.RAR遺伝子の機能解析APL細胞のRAによる分化機構をさらに理解するためには、RAの生体における生理作用を明らかにする必要がある。そのための研究手段として、ドミナントネガティブ受容体を用いてRAの情報伝達経路の阻害効果を解析する方法が考えられる。我々は、RARが、甲状腺ホルモン受容体(TR)と最も近縁な関係にあることにヒントを得て、常染色体優性遺伝形式をとる甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異をRARに導入することによりドミナント・ネガティブRARを作出することに成功した。今後、ドミナント・ネガティブRARを組織特異的な発現プロモーターの支配下に発現させるトランスジェニック・マウスを各種作成しRAの生体での生理作用を系統的に解析していく。