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急性前骨髄球性白血病の発症及び寛解機構の解析

急性早幼粒细胞白血病发病及缓解机制分析

基本信息

批准号：
05273210
负责人：
垣塚彰
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1993
资助国家：
日本
起止时间：
1993 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05273210/
关键词：
白血病染色体転座 PML RAR APL 抗核抗体ドミナント・ネガティブ寛解

项目摘要

1.PML遺伝子の機能解析抗体染色法により、PML蛋白質が、APL細胞の核内でPML-RAR蛋白質と複合体を形成していること、さらに、すべての細胞の核において極めて特徴的な粟粒状の染色像を示すことを明らかにし、この核内の領域をPOD(PML oncogenic domain)と名付けた。PODは、非APL細胞では、直径約0.3μmで約20箇所存在するのに対し、APL細胞では、無数のさらに細かいPODが存在していた。しかもAPL細胞のPODは、RAに反応してその数と大きさが正常細胞型に近づいていくことが判明した。さらにこの過程でPML-RAR蛋白質が、RA依存性に分解されて、核より消失していくことが明らかになった。我々の解析結果より、PML-RAR蛋白質が、PML蛋白質と複合体を形成し正常なPODを破壊する事によってPODの機能を阻害してること、PML-RAR蛋白質が、RA投与によって分解されて、核より消失していくことがAPLの発症及び寛解の分子機構であることが明らかになった。2.RAR遺伝子の機能解析APL細胞のRAによる分化機構をさらに理解するためには、RAの生体における生理作用を明らかにする必要がある。そのための研究手段として、ドミナントネガティブ受容体を用いてRAの情報伝達経路の阻害効果を解析する方法が考えられる。我々は、RARが、甲状腺ホルモン受容体(TR)と最も近縁な関係にあることにヒントを得て、常染色体優性遺伝形式をとる甲状腺ホルモン不応症に同定されたドミナント・ネガティブな作用を示すアミノ酸変異をRARに導入することによりドミナント・ネガティブRARを作出することに成功した。今後、ドミナント・ネガティブRARを組織特異的な発現プロモーターの支配下に発現させるトランスジェニック・マウスを各種作成しRAの生体での生理作用を系統的に解析していく。

1. Functional analysis of PML protein by antibody staining method PML protein, PML-RAR protein complex formation in APL cell nucleus, PML protein complex formation in APL cell nucleus. POD and non-APL cells have a diameter of about 0.3μm, and about 20 POD cells exist. The number of APL cells in the cell line was significantly higher than that in the normal cell line. The PML-RAR protein is decomposed and the nucleus disappears in the process. The results of our analysis show that PML-RAR protein and PML protein complexes are formed, POD function is inhibited, PML-RAR protein and RA protein are decomposed, nuclear protein disappears, APL development and molecular mechanism is clarified. 2. Functional analysis of RAR gene. It is necessary to understand the differentiation mechanism of RA in APL cells. The research methods and methods for analyzing the resistance effect of RA information transmission path are discussed. The thyroid gland receptor (TR) is the most closely related to the thyroid gland receptor (TR), and the autosomal dominant gene form is the most closely related to the thyroid gland receptor (TR). In the future, the tissue specific development of RAR will be analyzed systematically under the control of the tissue specific development of RAR.