標的遺伝子組み換え法によるサイトカインの炎症反応における役割の解析

点击翻译按钮获取中文摘要

1.インターロイキン-1(IL-1)遺伝子ノックアウト(KO)マウスの作製とその解析昨年度までにIL-1αとIL-1β遺伝子それぞれ単独及びダブルKOマウスを作製しており、今年度はIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)遺伝子KOマウスの作製に成功し、IL-1関連遺伝子はすべて破壊した。これらのマウスを用いて、まずLPSによるエンドトキシンショックに対する抵抗性を調べた。IL-1raKOマウスは高感受性を示したが、予想に反してIL-1α/βダブルKOマウスの感受性は野生型と差がなかった。次にテレビン油投与による発熱に対しては、IL-1αKOマウスは野性型と同様に発熱するに対して、IL-1βKOマウスは発熱せず、逆にIL-1raKOマウスは野生型以上に発熱することがわかり、IL-1βが炎症性の発熱を引き起こしていることが明らかとなった。また感染防御では、リステリア菌の感染に対して、IL-1α/βダブルKOマウスは感受性が高いことも明らかとなった。2.インターフェロン-γ(IFN-γ)のConA誘導肝炎における役割ConA誘導肝炎は、T細胞から分泌されるサイトカインによって引き起こされ、ヒトのウイルス性肝炎のモデルとして重要である。昨年度にIFN-γKOマウスやlprマウスを用いて、この系ではIFN-γがFasシステムを活性化することにより肝実質細胞のアポトーシスを引き起こしていることを明らかにしたが、今年度はTNF-αKOマウスやiNOSの阻害剤を用いて、更に発症の機構を解析した。IFN-γKOマウスは発症が抑制されたのに対して、TNF-αKOマウスやiNOSの阻害剤であるL-NMMA投与マウスでは発症が抑制されず、これらは発症に関与しないことがわかった。また、ConA投与後に誘導されてくるFasとICEがIFN-γKOマウスでは誘導されないことを見いだし、IFN-γによるEasとICEの発現誘導がFasシステムの感受性を高めている可能性が示唆された。