標的遺伝子組み換え法によるサイトカインの炎症反応における役割の解析

使用靶向基因重组方法分析细胞因子在炎症反应中的作用

• 批准号: 08252203
• 负责人: 岩倉 洋一郎
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08252203/
• 关键词: 標的遺伝子組み換え; ノックアウトマウス; サイトカイン; インターロイキン1; インターフェロンγ; エンドトキシンショック; 炎症性発熱; ConA誘導肝炎

1.インターロイキン-1(IL-1)遺伝子ノックアウト(KO)マウスの作製とその解析昨年度までにIL-1αとIL-1β遺伝子それぞれ単独及びダブルKOマウスを作製しており、今年度はIL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)遺伝子KOマウスの作製に成功し、IL-1関連遺伝子はすべて破壊した。これらのマウスを用いて、まずLPSによるエンドトキシンショックに対する抵抗性を調べた。IL-1raKOマウスは高感受性を示したが、予想に反してIL-1α/βダブルKOマウスの感受性は野生型と差がなかった。次にテレビン油投与による発熱に対しては、IL-1αKOマウスは野性型と同様に発熱するに対して、IL-1βKOマウスは発熱せず、逆にIL-1raKOマウスは野生型以上に発熱することがわかり、IL-1βが炎症性の発熱を引き起こしていることが明らかとなった。また感染防御では、リステリア菌の感染に対して、IL-1α/βダブルKOマウスは感受性が高いことも明らかとなった。2.インターフェロン-γ(IFN-γ)のConA誘導肝炎における役割ConA誘導肝炎は、T細胞から分泌されるサイトカインによって引き起こされ、ヒトのウイルス性肝炎のモデルとして重要である。昨年度にIFN-γKOマウスやlprマウスを用いて、この系ではIFN-γがFasシステムを活性化することにより肝実質細胞のアポトーシスを引き起こしていることを明らかにしたが、今年度はTNF-αKOマウスやiNOSの阻害剤を用いて、更に発症の機構を解析した。IFN-γKOマウスは発症が抑制されたのに対して、TNF-αKOマウスやiNOSの阻害剤であるL-NMMA投与マウスでは発症が抑制されず、これらは発症に関与しないことがわかった。また、ConA投与後に誘導されてくるFasとICEがIFN-γKOマウスでは誘導されないことを見いだし、IFN-γによるEasとICEの発現誘導がFasシステムの感受性を高めている可能性が示唆された。

1. イ ン タ ー ロ イ キ ン - 1 (IL 1) posthumous son 伝 ノ ッ ク ア ウ ト (KO) マ ウ ス の cropping と そ の parsing yesterday annual ま で に IL - 1 alpha beta heritage と IL - 1 伝 son そ れ ぞ れ 単 alone and び ダ ブ ル KO マ ウ ス を cropping し て お り, by our は IL - 1 let ア ン タ ゴ ニ ス ト (IL - 1 ra) heritage 伝 son KO マ ウ ス The production of に was successful, and the 伝 offspring related to IL-1, すべて, すべて were broken, 壊 た, た. こ れ ら の マ ウ ス を with い て, ま ず LPS に よ る エ ン ド ト キ シ ン シ ョ ッ ク に す seaborne る resistance を adjustable べ た. IL - 1 rako マ ウ ス は high susceptibility を shown し た が, to want to に し て IL - 1 alpha/beta ダ ブ ル KO マ ウ ス の susceptibility は wild-type と poor が な か っ た. Time に テ レ ビ ン oil investment and に よ る 発 hot に し seaborne て は, IL - 1 alpha KO マ ウ ス は with others in the wild type と に 発 hot す る に し seaborne て, IL - 1 beta KO マ ウ ス は 発 hot せ ず, reverse に IL - 1 rako マ ウ ス は more than wild type に 発 hot す る こ と が わ か り, IL - 1 beta が inflammatory の 発 hot を lead き up こ し て い る こ と が ら Youdaoplaceholder0 となった. ま た infection defense で は, リ ス テ リ の ア bacteria infection に し seaborne て, IL - 1 alpha/beta ダ ブ ル KO マ ウ ス は sensitivity high が い こ と も Ming ら か と な っ た. 2. イ ン タ ー フ ェ ロ ン - gamma (IFN - gamma) の ConA induced hepatitis に お け る は cut ConA induced hepatitis, the T cells か ら secretion さ れ る サ イ ト カ イ ン に よ っ て lead き up こ さ れ, ヒ ト の ウ イ ル ス sex hepatitis の モ デ ル と し て important で あ る. Yesterday's annual に IFN - gamma KO マ ウ ス や LPR マ ウ ス を with い て, こ の is で は IFN - gamma が Fas シ ス テ ム を activeness す る こ と に よ り liver be stromal cells の ア ポ ト ー シ ス を lead き up こ し て い る こ と を Ming ら か に し た が, our は TNF alpha KO マ ウ ス や iNOS の resistance against tonic を い て, more に 発 の Institution を analysis of た. Disease of IFN - gamma KO マ ウ ス は 発 が inhibit さ れ た の に し seaborne て, TNF alpha KO マ ウ ス や iNOS の resistance against tonic で あ る L - cast with NMMA マ ウ ス で は 発 disease が inhibit さ れ ず, こ れ ら は 発 disease に masato and し な い こ と が わ か っ た. ま た, ConA cast and after に induced さ れ て く る Fas と ICE が IFN - gamma KO マ ウ ス で は induced さ れ な い こ と を see い だ し, IFN - gamma に よ る Eas と ICE の 発 now induced が Fas シ ス テ ム の sensitivity high を め て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Yoshimoto,T: "Interleukin-18(L-18) together with L-12 inhibits lgE synthesis by induction of IFN-Yproduction from activated Boels." Proc. Nat Acad.Scl.USA. (in press). (1997)

Yoshimoto,T：“Interleukin-18(L-18) 与 L-12 一起通过诱导激活的 Boels 产生 IFN-Y 来抑制 lgE 合成。”

Asano,M: "Growth retardation and early death of β-1,4-galactosyltransferase knockout mice with augumented proliferation and abnormal differentiation of epithelial cells." EMBO.J.(in press). (1997)

Asano, M：“β-1,4-半乳糖基转移酶敲除小鼠的生长迟缓和早期死亡，导致上皮细胞增殖增强和异常分化。”（EMBO.J.）（1997 年）。

Fujisawa,K: "Therapeutic effect of the anti-Fas antibody on arthritis in HTLV-ltax transgenic mice" J.Clin.Invest. 98. 271-278 (1996)

Fujisawa,K：“抗 Fas 抗体对 HTLV-ltax 转基因小鼠关节炎的治疗效果”J.Clin.Invest。

Asano,M: "Growth retardation and early death of β-1,4-galactosyltransferase knockout mice with augumented proliferation and abnormal differentiation of epithelial cell." In″Mouse Molecular Genetics″. 26 (1996)

Asano, M：“β-1,4-半乳糖基转移酶敲除小鼠的生长迟缓和早期死亡，上皮细胞增殖增强和异常分化。”《小鼠分子遗传学》26 (1996)。

Saijo,S: "Involvement of autoimmunity in inflammatory arthropathy that developed in HTLV-1 transgenic mice." Eur.Cytokine Netw.7. 606 (1996)

Saijo,S：“HTLV-1 转基因小鼠中发生的炎症性关节病涉及自身免疫。”