転写因子PEBP2と白血病発症の機序

转录因子PEBP2与白血病发生机制

• 批准号: 06280214
• 负责人: 伊藤 嘉明
• 金额: $ 28.8万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06280214/
• 关键词: PEBP2; 染色体転座; 白血病; 遺伝子破壊; difinitive hematopoiesis; Ets-1; 転写因子; contextdependent; α及びβサブユニット; 転写活性化ドメイン; Ets; AML1; ETO(MTG8); β; SMMHC; t(8;21); inv(16); 核移行シグナル; MTG8(ETO)キメラたんぱく; MYHIIキメラたんぱく; T細胞特異的遺伝子発現; PEBP2αC

染色体転座によって起こるPEBP2のαおよびβサブユニットの構造変化が白血病原性の基になっている。そして構造異常を起こしたPEBP2は正常のPEBP2結合領域に結合する。このことは正常のPEBP2が生理的条件下でターゲットとしている遺伝子の発現制御が転座の結果脱制御を受けることを意味する。この観点から必ず正常のPEBP2の基本的性質を明かにすること、及びそれがターゲットとしている遺伝子の同定が急務である。我々は先ず野田哲生(癌研)、佐竹正延(東北大・加齢研)との共同研究でAML1/PEBP2αB(PEBP2のαサブユニットをコードする遺伝子)とPEBP2β(βサブユニットをコードする遺伝子)の破壊実験を行なった。その結果、両方の対立遺伝子を失ったそれぞれのマウスは全く同一の表現型を示し、α、βサブユニットがin vivoで確かに一緒に機能していることが証明された。そしてPEBP2は2段階で起こる造血のプロセスのうち、primitive hematopiesisには全く関与せず、difinitive hematopoiesis(成人における造血)の最も初期のプロセスに必須で、遺伝子破壊マウスでは血液細胞はどの種類も生成されなかった。続いてPEBP2とEts-1の共同作用を解析し、AML1の2ケ所がEts-1の2ケ所と独立に相互作用し、Ets-1のDNA結合ドメインを"open"することによりこれら2種の蛋白がDNA結合のための共同作用を行なうことを明かにした。

From によって at the 転 locus of the chromosome, the <s:1> るPEBP2 <s:1> αおよびβサブユニット <s:1> structure changes the が leukemia-induced <s:1> base になって る る る. Youdaoplaceholder0 て て construction abnormal を onset を た たPEBP2 する normal <s:1> PEBP2 binding domain に binding する. こ の こ と は normal の PEBP2 が physiological conditions で タ ー ゲ ッ ト と し て い る posthumous son 伝 の 発 now suppression が planning a の results to take off the suppression を by け る こ と を mean す る. こ の 観 point か ら will ず normal の PEBP2 の basic nature を Ming か に す る こ と and び そ れ が タ ー ゲ ッ ト と し て い る posthumous son 伝 の be が because で あ る. I 々 は ず first noda zhe (cancer research), with bamboo is delayed (northeast, 齢 research) と の joint research で AML1 / PEBP2 alpha B (PEBP2 の alpha サ ブ ユ ニ ッ ト を コ ー ド す る heritage 伝) と PEBP2 beta (beta サ ブ ユ ニ ッ ト を コ ー ド す る heritage 伝) の broken 壊 be 験 を line な っ た. そ の results, struck の state heritage seaborne 伝 lost son を っ た そ れ ぞ れ の マ ウ ス は く all same の phenotype を し, alpha, beta サ ブ ユ ニ ッ ト が in vivo で か indeed に a mio に function し て い る こ と が prove さ れ た. そ し て PEBP2 は 2-stage order で up こ る hematopoietic の プ ロ セ ス の う ち, primitive hematopiesis に は full く masato and せ ず, difinitive Hematopoiesis (adult に お け る hematopoietic) の most early も の プ ロ セ ス に must で, but 伝 broken 壊 マ ウ ス で は blood cells は ど の kinds も generated さ れ な か っ た. 続 い て PEBP2 と Ets - 1 の combination を analytical し, AML1 の 2 ケ が の Ets - 1 2 ケ と independent に し interaction, Ets - 1 の dna-binding ド メ イ ン を "open" す る こ と に よ り こ れ ら two の が dna-binding protein の た め の combination line を な う こ と を Ming か に し た.

项目成果

Ito, Y.: "Structural alterations of a transcription factor PEBP2/CBF linked to 4 different types of leukemia." J. Cancer Res. Clin. Oncol.(in press).

Ito, Y.：“转录因子 PEBP2/CBF 的结构改变与 4 种不同类型的白血病有关。”

Lu, J.: "Subcellular localization of the α and β subunits of the acute myeloid leukemia-linked transcription factor PEBP2/CBF." Mol. Cell. Biol.15. 1651-1661 (1995)

Lu, J.：“急性髓性白血病相关转录因子 PEBP2/CBF 的亚细胞定位”，《分子生物学》1651-1661。

Takahashi,A.: "Positive and negative regulation of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(FM-CSF) promoter activity by AML1-related transcription factor,PEBP2." Blood. (in press). (1994)

Takahashi,A.：“AML1 相关转录因子 PEBP2 对粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (FM-CSF) 启动子活性的正向和负向调节。”

Ito,K.: "c-Jun stimulates origin-dependent DNA unwinding by polyomavirus large T antigen." EMBO J.15. 5636-5646 (1996)

Ito,K.：“c-Jun 通过多瘤病毒大 T 抗原刺激起源依赖性 DNA 解旋。”

Watanabe, S.: "Granulocyte macrophage-colony stimulating factor-dependent replication of polyoma virus replicon in hematopoietic cells." J. Biol. Chemi.270. 9615-9621 (1995)

Watanabe，S.：“造血细胞中多瘤病毒复制子的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子依赖性复制。”