パラミクソウイルスの自然免疫回避機構

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1.センダイウイルス(SeV)によるインターフェロン(IFN)-α応答阻害機構を分子レベルで解明した。種々のSeV C蛋白質mutantを構築し、解析した。SeVの抗IFN能には、C蛋白質以外の他のウイルス蛋白質が必要でないことを確認した。さらに、次のことを明らかにした。(1)C蛋白質は、IFNシグナル伝達分子STAT1と結合するが、その結合領域は、C蛋白質C端半分にある。(2)IFN-αシグナル伝達阻害機構の本質は、STAT2のチロシンリン酸(pY)化抑制にある。IFN-αが細胞膜レセプターに結合すると、STAT2、STAT1がpY化され、IFN誘導遺伝子が活性化される。IFN-α応答抑制能を持つC mutantすべてがSTAT1結合能、STATs(STAT1、STAT2)pY化抑制能を示した。mutantのIFN-α応答抑制能は、直接結合しているSTAT1よりも、むしろSTAT2のpY化抑制能によく相関した。感染細胞でも、この相関はあてはまった。(3)STAT2のpY化抑制にC-STAT1結合が貢献している。シグナル伝達上の分子で、STAT1以外にCに直接結合する分子は観察されず、CによるSTAT2のpY化抑制はSTAT1の存在により増強した。2.IFN-γ応答阻害においては、C-STAT1結合が、gamma-activated sequence(GAS)との結合を妨げている可能性が示唆された。C蛋白質によるIFN-γ刺激STAT1pY化抑制は不完全であり、その下流に、本質的な阻害機構が存在する。STAT1がpY化されるとpY-STAT1dimer(GAF)が形成され、GASsiteに結合してIFN誘導遺伝子が活性化される。IFN-γ応答抑制能をもつC蛋白質C端半分のfragmentは、pY-STAT1とGASとの結合を阻害した。