細胞浸潤にかかわる膜結合型マトリックスメタロプロティナーゼファミリーの検索

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我々はこれまでに新規マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)として細胞膜結合型MMP(MT-MMP-1)を同定し、このMMPが潜在型4型コラゲナーゼ/ゼラチナーゼAの活性化を行うことにより癌細胞の浸潤・転移に深く関わる事を報告してきた。その後、MT-MMP-1cDNAをプローブとしてマウス肺cDNAライブラリーから新たな膜型MMPをクローニングしたがこれはドイツのグループが最近クローニングしたヒトMT-MMP-2のマウスカウンターパートであることが判明した。また我々はヒトメラノーマ組織よりdegeneratePCRプライマーを用いて分離した新規MMPcDNAフラグメントをプローブとして胎盤cDNAライブラリーから新たな膜型MMPcDNAをクローニングしてMT-MMP-3と命名した。MT-MMP-1,MT-MMP-2,MT-MMP-3は非常によく保存されたドメイン構造を有し、その活性中心ドメインのアミノ酸配列が相互に70%程度の高いホモロジーを示すことからこれらを膜型MMPスーパーファミリーとして新たな分類を設けることを提唱している。これらはいずれもゼラチナーゼA活性化能を有することから組織構築等に重要な役割を果たす事が予想された。MT-MMP-1は胎盤、腎臓、肺などでmRNA発現が認められたがMT-MMP-3では脳での発現が他の臓器に比較して高いという顕著な違いが見られた。一方、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌など多くの癌組織においてMT-MMP-1の発現が特に昂進していることがノーザンブロティング、免疫染色、in situ hybridization法にて確認された。このようにMT-MMP-1〜3はいずれもゼラチナーゼA活性化能を有するがその発現パターンに各々特徴があり各々個別の生物学的機能を担っていることが示唆された。