サイトカイン非依存性細胞増殖のHTLV-1発がんにおける意義

不依赖细胞因子的细胞增殖在 HTLV-1 致癌过程中的意义

基本信息

批准号：
20012014
负责人：
藤井雅寛
金额：
$ 7.1万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012014/
关键词：
ATL HTLV-1 HTLV-2 Tax PDZ IL-2 Dlg Scribble 癌抑制遺伝子 Ezrin 免疫学的シナプス

项目摘要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病の原因ウイルスである。一方で、近縁ウイルスHTLV-2の白血病発症への関与を示す結果は得られていない。このHTLV-1とHTLV-2の病原性の違いに、それぞれのトランスフォーミング蛋白Tax1とTax2が深く関与していることを、我々は報告してきた。この違いの分子機構について以下の新たな成果を見出した。1、Tax1はマウスのT細胞株(CTLL-2)の細胞増殖をIL-2依存性から非依存性にトランスフォームするが、この活性はTax2よりも著名に亢進し、この活性の違いに、Tax1のみが持つPDZドメイン結合配列(PBM)が必須である。ヒトパピローマウイルス(HPV)も子宮頚がんに関与する悪性型と関与しない良性型サブタイプに分けられるが、悪性型HPVのトランスフォーミング蛋白E6のみがPBMを持つ。Tax1からPBMを欠損したTax1変異体のトランスフォーミング活性は、E6のPBMを付加することによって野生型Tax1と同程度まで回復した。Tax1はPDZドメインを持つがん抑制遺伝子Dlg1ならびにScribbleとPBMを介して結合したが、同程度の結合がHPV由来のPBMを付加したTax1変異体においても観察された。これらの結果はTax1によるがん抑制遺伝子Dlg1とScribbleの不活化がトランスフォメーションに関与することを示唆するとともに、これらのがん抑制遺伝子が複数の発がんウイルスの病原性に関与する共通な標的分子である可能性を示す。2、NF-kB2がTax1とTax2のトランスフォーミング活性の違いに関与することを報告している。この違いにJax1のアミノ酸225-243の領域が関与することを明らかにした。この領域はHTLV-1とSTLV-1(サルT細胞白血病ウイルス1型)のTax1では極めて高く保存されていたが、HTLV-2とSTLV-2のTax2においては保存されていなかった。これらの結果は、この領域が病原性に深く関与することを示唆する。

人类T细胞白血病1型（HTLV-1）是成人T细胞白血病的病毒。另一方面，尚未获得任何结果表明密切相关的病毒HTLV-2参与白血病的发展。我们报告说，转化的蛋白质税收1和税2分别与HTLV-1和HTLV-2之间的致病性差异有关。关于这种差异的分子机制，已经发现了以下新结果。 1。Tax1将小鼠T细胞系（CTLL-2）的细胞增殖从IL-2依赖到独立性转化为独立性，但是这种活性比税收2更为突出，并且对于这种活动的差异，PDZ域结合序列（PBM）只有税收1只有税收。人乳头瘤病毒（HPV）也被分为恶性和非涉及的亚型，但只有恶性HPV的转化蛋白E6具有PBM。通过添加E6的PBM，将税收1突变体在PBM中不足的税收突变体的转变与野生型税务1的水平相同。与PDZ结构域和PBM涂鸦结合到癌症抑制基因DLG1的税收1，但在税收1突变体中也观察到与HPV衍生的PBM相似的结合。这些结果表明，抑制癌症基因DLG1和税收1的灭活与转化有关，这表明这些癌症抑制基因可能是参与多重致癌致病性的常见靶标分子。 2。我们报告NF-KB2参与了税务1和税务活动的转变活动差异。这种差异显示在JAX1的氨基酸225-243中涉及。该区域在HTLV-1和STLV-1（猴子T细胞白血病1型）的税收1中非常高度保守，但在HTLV-2和STLV-2的税务2中却不是。这些结果表明该区域与致病性深远有关。