HTLV-1 TaxによるT細胞のトランスフォメーションの分子機構

HTLV-1 Tax转化T细胞的分子机制

• 批准号: 12213047
• 负责人: 藤井 雅寛
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213047/
• 关键词: ウイルス; HTLV-1; ATL; Tax; サイクリン; アポトーシス

(1)誘導性のTax遺伝子を導入した細胞株を用いて、TaxがサイクリンD1、D2およびbcl-XLの発現を誘導することを明らかにした。これら3種類の遺伝子のプロモーターとリポーター遺伝子とのキメラ遺伝子を用いて解析したところ、NF-kB配列がいずれの場合も必須であることが示された。それに加えて、サイクリンD1およびbcl-XLではCREエンハンサーが協調的に関与することが示唆された。TaxはマウスのT細胞株(CTLL-2)をIL-2依存性から非依存性に変換することを証明しているが、これら3種類の遺伝子の発現誘導が、IL-2非依存性への変換と相関することを明らかにした。(2)複数のATL患者の抹消血リンパ球(白血病細胞)がサイクリンD1(3/13)およびサイクリンD2(17/47)を過剰発現していることを見いだした。ATL由来のTaxを発現していないHTLV-1トランスフォームT細胞株においても、サイクリンD1およびD2遺伝子の発現は亢進していた。サイクリンD1およびD2がATLの病態に関与する可能性が示された。(3)すべての(11/11)成人T細胞白血病患者の抹消血リンパ球において、転写因子AP-1のDNA結合活性が著名に亢進していることを見いだした。Taxを発現していないATL由来のT細胞株においても、AP-1は活性化していた。AP-1(4)HTLV-1のTaxがAP-1結合配列を介して、遺伝子発現を活性化することを証明した。TaxはすべてのAP-1配列を活性化するのではなく、AP-1結合配列を2個持っているリポーターを選択的に活性化した。この発現誘導は、これまでに知られている転写因子NF-kBおよびCREBを介した転写活性化とは異なることが示された。

（1）使用诱导税基因转染的细胞系，我们证明了税收诱导细胞周期蛋白D1，D2和BCL-XL的表达。使用启动子的嵌合基因和这三个基因的报告基因的分析表明，在这两种情况下，NF-KB序列都是必不可少的。此外，建议以协调的方式参与Cyclin D1和BCL-XL。税收表明，它将小鼠T细胞系（CTLL-2）从IL-2依赖性转化为独立，但表明这三个基因的表达诱导与转化为IL-2无关的诱导相关。 （2）我们发现来自多个ATL患者过表达细胞周期蛋白D1（3/13）和Cyclin D2（17/47）的多个ATL患者的外周血淋巴细胞（白血病细胞）（17/47）。在HTLV-1中，细胞周期蛋白D1和D2基因的表达也增加了，转化了未表达ATL衍生税的T细胞系。 Cyclin D1和D2可能参与了ATL的病理。 （3）我们发现，转录因子AP-1的DNA结合活性在所有（11/11）成人T-Cell白血病患者的外周血淋巴细胞中显着增强。 AP-1在未表达税收的ATL衍生的T细胞系中也被激活。 AP-1（4）HTLV-1税已被证明可以通过AP-1结合序列激活基因表达。税收不是激活所有AP-1序列，而是选择性地激活携带两个AP-1结合序列的记者。这种表达的诱导与以前已知的转录激活不同。

项目成果

Mori N.: "Human T-Cell Leukemia Virus Type I Tax Protein Induces the Expression of Anti-apoptotic Gene bcl-xL in Human T-Cells through Nuclear Factor-kB and c-AMP Responsive Element Binding Protein Pathways"Virus genes. (in press).

Mori N.：“人类T细胞白血病病毒I型Tax蛋白通过核因子-kB和c-AMP反应元件结合蛋白途径诱导人类T细胞中抗凋亡基因bcl-xL的表达”病毒基因。

Mori N.: "Aberration in signal transduction pathway in human T-cell leukemia virus type I-infected T cells"Acta Medica Nagasakiensia. 45. 1-8 (2000)

Mori N.：“人T细胞白血病病毒I型感染的T细胞中信号转导途径的异常”长崎医学学报。

Mori N.: "Constitutive activation of transcription factor AP-1 in primary adult T-cell leukemia cells"Blood. 95. 3915-3921 (2000)

Mori N.：“原代成人 T 细胞白血病细胞中转录因子 AP-1 的组成型激活”血液。

Fujii M.: "Activation of oncogenic transcription factor AP-1 in T-cells infected with Human T-cell Leukemia Virus Type 1"AIDS.Res.Hum.Retro.. 16. 1603-1606 (2000)

Fujii M.：“感染人 T 细胞白血病病毒 1 型的 T 细胞中致癌转录因子 AP-1 的激活”AIDS.Res.Hum.Retro.. 16. 1603-1606 (2000)

Iwai K.: "Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Tax Protein Activates Transcription through AP-1-Site by Inducing DNA Binding Activity in T-cells"Virology. 279. 38-46 (2001)

Iwai K.：“人类 T 细胞白血病病毒 1 型税蛋白通过诱导 T 细胞中的 DNA 结合活性通过 AP-1 位点激活转录”病毒学。