神経病原性蛋白質オリゴマーの神経毒性を抑制する分子メカニズム

抑制神经病原蛋白寡聚体神经毒性的分子机制

• 批准号: 22H02829
• 负责人: 藤井 雅寛
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02829/
• 关键词: USP10; シヌクレイン; パーキンソン病; オリゴマー; アグリソーム; 活性酸素; Nrf2; Keap1; p62; リン酸化; 細胞死; aggresome; ストレス顆粒

パーキンソン病（PD）は脳の黒質に存在するドーパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする。SH-SY5Yはドーパミン作動性神経細胞に類似した特徴を持つ細胞株である。USP10の発現量が低下したSH-SY5Y細胞（USP10ノックダウン細胞）を作製し、ドーパミンで処理すると、野生型細胞よりも強く細胞死が誘導された。この細胞死は抗酸化剤（N-アセチル-システイン）によって抑制され、酸化ストレスが関与していた。Nrf2は様々な酸化ストレスによって活性化される転写因子で、様々な抗酸化遺伝子群の発現を誘導する。定常状態では、Nrf2はKeap1を介してユビキチンリガーゼ複合体に結合し、プロテアソームで分解されている。酸化剤で処理すると、p62の349番目のセリン残基がリン酸化され（pp62/Ser349）、このpp62/Ser349がKeap1に結合してNrf2をKeap1から遊離させ、Nrf2が活性化する。 p62ノックダウンまたはNrf2ノックダウンしたSH-SY5Yでは、ドーパミンによる細胞死が野生型細胞よりも増加した。USP10ノックダウン細胞のドーパミンによる細胞死は、Keap1ノックダウンにより部分的に抑制された。SH-SY5Y細胞をドーパミンで処理するとNrf2およびp62蛋白質の量が増加したが、この増加はUSP10ノックダウン細胞では抑制された。さらに、USP10ノックダウンSH-SY5Y細胞におけるpp62/Ser349量は野生型細胞よりも低く、Keap1とp62の結合は減少した。従って、USP10はpp62/Ser349の量を増加させることでNrf2活性を高めていることが示唆された。さらに、USP10ノックダウン細胞では、Nrf2の翻訳が減少していた。これらの結果は、USP10機能の量的または質的低下がPDの病態に関与している可能性を示唆している。

The characteristics of cell death in active neurons are characterized by the presence of protein in the brain. SH-SY5Y has similar characteristics to that of a cell strain. USP10 cells were treated with low levels of production, and wild-type cells were induced to die. The cell death is related to the inhibition of acidification by N-acetylcholine. Nrf2 induces the development of anti-acidification genes by activating the gene. In the steady state, Nrf2 and Keap1 are involved in the binding and decomposition of the complex. Acidifying agent treatment, p62/Ser349 protein residues were acidified (pp62/Ser349), pp62/Ser349 and Keap1 were bound, Nrf2 and Keap1 were dissociated, and Nrf2 was activated. p62-p62-p6 USP10: Cell death, Keap1: Cell death. SH-SY5Y cells were treated with Nrf2 and p62 protein, and the increase in Nrf2 and p62 protein levels in USP10 cells was inhibited. The amount of pp62/Ser349 in wild-type cells was reduced by the combination of pp62 and Ser349. The amount of PP62/Ser349 in USP10 was increased. In addition, USP10 can reduce the number of NRF2 cells. The result is a qualitative decrease in USP10 functionality and a decrease in PD morbidity and mortality.

项目成果

神経変性疾患におけるユビキチン化蛋白質の凝集体形成の制御機構

神经退行性疾病中泛素化蛋白聚集体形成的控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Uenaka Maki;Yamashita Erika;Kikuta Junichi;Morimoto Akito;Ao Tomoka;Mizuno Hiroki;Furuya Masayuki;Hasegawa Tetsuo;Tsukazaki Hiroyuki;Sudo Takao;Nishikawa Keizo;Okuzaki Daisuke;Motooka Daisuke;Kosaka Nobuyoshi;Sugihara Fuminori;Boettger Thomas;Braun Thomas;藤井雅寛
• 通讯作者: 藤井雅寛

USP10による蛋白質凝集体病の制御機構

USP10对蛋白质聚集病的控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Kishikawa Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Fujishiro Mitsuhiro;藤井雅寛
• 通讯作者: 藤井雅寛

ストレス顆粒によるTDP-43 凝集体形成の制御機構

应力颗粒对TDP-43聚集体形成的控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Nishikawa K;Takegami H and Sesaki H;藤井雅寛
• 通讯作者: 藤井雅寛