神経病原性蛋白質オリゴマーの神経毒性を抑制する分子メカニズム

パーキンソン病（PD）は脳の黒質に存在するドーパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする。SH-SY5Yはドーパミン作動性神経細胞に類似した特徴を持つ細胞株である。USP10の発現量が低下したSH-SY5Y細胞（USP10ノックダウン細胞）を作製し、ドーパミンで処理すると、野生型細胞よりも強く細胞死が誘導された。この細胞死は抗酸化剤（N-アセチル-システイン）によって抑制され、酸化ストレスが関与していた。Nrf2は様々な酸化ストレスによって活性化される転写因子で、様々な抗酸化遺伝子群の発現を誘導する。定常状態では、Nrf2はKeap1を介してユビキチンリガーゼ複合体に結合し、プロテアソームで分解されている。酸化剤で処理すると、p62の349番目のセリン残基がリン酸化され（pp62/Ser349）、このpp62/Ser349がKeap1に結合してNrf2をKeap1から遊離させ、Nrf2が活性化する。 p62ノックダウンまたはNrf2ノックダウンしたSH-SY5Yでは、ドーパミンによる細胞死が野生型細胞よりも増加した。USP10ノックダウン細胞のドーパミンによる細胞死は、Keap1ノックダウンにより部分的に抑制された。SH-SY5Y細胞をドーパミンで処理するとNrf2およびp62蛋白質の量が増加したが、この増加はUSP10ノックダウン細胞では抑制された。さらに、USP10ノックダウンSH-SY5Y細胞におけるpp62/Ser349量は野生型細胞よりも低く、Keap1とp62の結合は減少した。従って、USP10はpp62/Ser349の量を増加させることでNrf2活性を高めていることが示唆された。さらに、USP10ノックダウン細胞では、Nrf2の翻訳が減少していた。これらの結果は、USP10機能の量的または質的低下がPDの病態に関与している可能性を示唆している。

パーキンソン病（PD）は脳の黒質に存在するドーパミン作動性神経細胞の細胞死を特徴とする。SH-SY5Yはドーパミン作動性神経細胞に類似した特徴を持つ細胞株である。USP10の発現量が低下したSH-SY5Y細胞（USP10ノックダウン細胞）を作製し、ドーパミンで処理すると、野生型細胞よりも強く細胞死が誘導された。この細胞死は抗酸化剤（N-アセチル-システイン）によって抑制され、酸化ストレスが関与していた。Nrf2は様々な酸化ストレスによって活性化される転写因子で、様々な抗酸化遺伝子群の発現を誘導する。定常状態では、Nrf2はKeap1を介してユビキチンリガーゼ複合体に結合し、プロテアソームで分解されている。酸化剤で処理すると、p62の349番目のセリン残基がリン酸化され（pp62/Ser349）、このpp62/Ser349がKeap1に結合してNrf2をKeap1から遊離させ、Nrf2が活性化する。 p62ノックダウンまたはNrf2ノックダウンしたSH-SY5Yでは、ドーパミンによる細胞死が野生型細胞よりも増加した。USP10ノックダウン細胞のドーパミンによる細胞死は、Keap1ノックダウンにより部分的に抑制された。SH-SY5Y細胞をドーパミンで処理するとNrf2およびp62蛋白質の量が増加したが、この増加はUSP10ノックダウン細胞では抑制された。さらに、USP10ノックダウンSH-SY5Y細胞におけるpp62/Ser349量は野生型細胞よりも低く、Keap1とp62の結合は減少した。従って、USP10はpp62/Ser349の量を増加させることでNrf2活性を高めていることが示唆された。さらに、USP10ノックダウン細胞では、Nrf2の翻訳が減少していた。これらの結果は、USP10機能の量的または質的低下がPDの病態に関与している可能性を示唆している。