HLAクラスIIおよびクラスIII領域遺伝子の分子進化学的研究

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HLAクラスII遺伝子群は共通の祖先遺伝子から分岐、進化した多重遺伝子族と考えられるが、このうちDR遺伝子は免疫応答性に、DQ遺伝子は免疫抑制性に関与すると推定される。これらの遺伝子群は互いに相同性が高いが、構造領域とともにその発現に関与するプロモーター領域にも変異が存在している。多重遺伝子群の機能分化をもたらした機構を解明するために、DR、DQそれぞれの、β遺伝子の発現レベルの相違を解析した。末梢血リンパ球ならびにヒト由来の種々の細胞株を用いて、HLAクラスII遺伝子群の恒常的発現、インターフェロンγによる誘導性発現レベルを解析したところ、DQαはDRαの5〜10%、DQβはDRβの20〜30%の発現量を有した。またT98G細胞におけるインターフェロン誘導性発現に対してのTNFγ、ILb、IFNγ、β等のサイトカインの影響は遺伝子毎に異なっており、クラスII遺伝子群に共通の発現制御機構と遺伝子特異的発現制御機構の存在が確認された。各遺伝子のプロモーター領域の塩基配列の比較の結果、上流-350〜-100領域のみに高い相同性が認められた。このうちDQα遺伝子では、CTF類似の核蛋白(Y60×結合核蛋白)の結合領域内に特異的1塩基置換が存在し、この核蛋白への結合親和性の低下が認められた。CAT融合遺伝子を用いた解析では、DRα、DQα、DQβそれぞれ-250、-400、-450bp領域が、リンパ球特異的発現、抗原提示細胞におけるインターフェロンγ誘導性発現に充分であることが示された。またこれらの領域がDRαとDQα、βの発現レベルの差、TNFγへの反応性への差を同時に規定することがわかった。またDQαプロモーター特異的にクラスI遺伝子のTNF誘導性を規定する領域との相同性が認められ、この領域のTNF反応性への関与が示唆されるとともに、HLAクラスI、クラスII遺伝子群に共通の発現調節が行われうることが示された。