ヒト癌におけるミスマッチ修復遺伝子欠損の分子病態

人类癌症错配修复基因缺陷的分子发病机制

基本信息

  • 批准号:
    11146214
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.15万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1999 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

【緒言】本研究では、独自に開発した遺伝子全領域同時SSCP法などの解析法を用いて、大腸癌や胃癌などのうち遺伝的不安定性を示すものを中心としてミスマッチ修復機構の欠損とその標的遺伝子変異への効果、修復欠損を起こす原因となった初発遺伝子異常はどのようなものかなどを明らかにすることを目的とした。【方法】1,研究検体の確保のため今までに約1,000例の腫瘍/正常組織を含む腫瘍バンクを設立した。2,微小な遺伝子異常検出法として遺伝子全領域同時SSCP法と蛍光標識マイクロサテライト(MS)解析法を開発し、癌に関係する遺伝子の異常解析を行った。【結果】これまでの本研究により、マイクロサテライトの不安定性(MI+)を示す胃癌と大腸癌の約37%に転写活性化因子で癌遺伝子ともなりうるE2F4のエキソン内マイクロサテライト変異を見い出した。またE2F4変異を持つ癌の80%以上が修復遺伝子であるhMSH3のエクソン内に1塩基フレームシフト変異を持つことを明らかにし、これらの癌ではE2F4遺伝子がhMSH3遺伝子の関与するミスマッチ修復機構の欠損の標的であることを初めて報告した。昨年度の研究で、変異型E2F4遺伝子をNIH3T3細胞で発現させると著明な増殖促進が見られることを明らかにしていたが、この効果は変異型E2F4による転写の活性化が上昇したことによることを本年度確認した。これらhMSH3,E2F4両遺伝子の変異を遺伝性非腺腫性大腸癌(HNPCC)と散発性大腸癌とで比較したところ、HNPCCではこれらの変異が有意に低く、また変異の形式がリピート数の減少を主にしており、散発性癌と大きく異なっていた。散発性のMI+癌における修復遺伝子欠損変異の成因を解明するために、DNAの修復と複製に関わるDNAポリメラーゼδ,εとPCNAなどの遺伝子の癌特異的変異を検索したが、有意な結果は得られなかった。しかし共同研究によって、DNAのミスマッチ修復に関わると思われるDNAポリメラーゼβ遺伝子の癌特異的変異を6例の胃癌において発見し、その変異は除去修復能を失活させることを報告した。また、食道癌などの検体で見られた染色体17番長腕の微小な欠失領域中にDNAの組み換え修復に関与する遺伝子が局在することをごく最近見い出した。この知見はDNAの組み換え修復に重要な役割を果たす遺伝子の半数化または異常が癌化の前提条件としてのゲノム不安定性に関与する可能性を示唆するものと考えられ、重要な発見であるため、本課題研究期間終了後も引き続き解析する予定である。
[Introduction] This study developed a new method for analyzing the whole field of SSCP simultaneously. The analysis method was applied to colorectal cancer and gastric cancer. The instability of the tumor was shown in the center of the study. The causes of the defect in the repair mechanism were analyzed. [Methods] 1. About 1,000 tumor/normal tissue samples were collected from the study. 2. Microsatellite anomaly detection method, satellite whole domain simultaneous SSCP method, light identification method (MS) analysis method, development of cancer related gene anomaly analysis. [Results] In this study, MI+ was found in approximately 37% of gastric and colorectal cancers. More than 80% of E2F4 gene mutations are associated with repair of cancer cells, and the first report on the damage to repair tissue is available. This year's study confirmed the presence of mutant E2F4 cells. The difference between hMSH3, E2F4 and sporadic colorectal cancer (HNPCC) is relatively small, and the difference between HNPCC and sporadic colorectal cancer is relatively small. The causes of sporadic MI+ cancer repair gene deficiency are explained, and DNA repair and replication are related to DNA replication, PCNA, and cancer-specific variation of DNA repair gene. A joint study on DNA repair was carried out in 6 cases of gastric cancer. In addition, in the case of esophageal cancer, chromosome 17 was found in the body, and in the field of DNA repair, DNA repair, and DNA repair were found in the body. This knowledge indicates the prerequisite conditions for the formation and repair of DNA and the relationship between instability and the possibility of cancer.

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Kukita Akiko: "Osteoclast-derived zinc finger(OCZF) protein with POZ domain, a possible transcriptional repressor, is involved in osteoclastogenesis"Blood. 94. 1987-1997 (1999)
Kukita Akiko:“具有 POZ 结构域的破骨细胞衍生锌指 (OCZF) 蛋白是一种可能的转录抑制因子,参与破骨细胞生成”Blood。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Shibuya Kazuko: "Physical and functional association of αLβ2 integrin(LFA-1) with DNAM-1 adhesion molecule"Immunity. 11. 1-20 (1999)
涩谷和子:“αLβ2 整合素 (LFA-1) 与 DNAM-1 粘附分子的物理和功能关联”免疫。 11. 1-20 (1999)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
渡辺和英: "CPY2C遺伝子型判定における制限酵素消化の陽性対照の設計"TMD研究. 17(1). 17-23 (2000)
Kazuhide Watanabe:“CPY2C 基因分型中限制酶消化的阳性对照的设计”TMD Research 17(1) (2000)。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tanino Motohiko: "Transforming activity of the RL-akt gene, a c-akt gene activated by long terminal repeat insertion in murine leukemia RL♂1 cells"Mol. Carcinogenesis. 26. 286-297 (1999)
Tanino Motohiko:“RL-akt 基因的转化活性,这是一种通过鼠白血病 RL♂1 细胞中的长末端重复插入激活的 c-akt 基因”,Mol. 26. 286-297 (1999)。
  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Iwanaga Akinari: "Functional mutation of DNA polymerase β found in human gastric cancer - inability of the base excision repair in vitro"Mutation Res.. 435. 121-128 (1999)
Iwanaga Akinari:“在人胃癌中发现的 DNA 聚合酶 β 的功能突变 - 体外无法进行碱基切除修复”Mutation Res.. 435. 121-128 (1999)
  • DOI:
  • 发表时间:
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    0
  • 作者:
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    0
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  • 通讯作者:
    清水 憲二
micro RNA 7 発現プラスミドによるEGFR依存性腫瘍におけるin vivoでの著明な抗腫瘍効果
micro RNA 7表达质粒在EGFR依赖性肿瘤中具有显着的体内抗肿瘤作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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