新規内在性カンナビノイド受容体リガンドとしての2-アラキドノイルグリセロール

2-花生四烯酰甘油作为新型内源性大麻素受体配体

基本信息

批准号：
11878121
负责人：
和久敬蔵
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、内在性カンナビノイドレセプターリガンドである2-アラキドノイルグリセロールが、カンナビノイドCB1レセプター依存性機構により、培養神経系細胞であるNG108-15細胞において、速い一過性の細胞内遊離Ca^<2+>濃度上昇をもたらすことを見いだした。次いで我々は本化合物の構造類縁体を24個合成し、それらの上記活性を同様に測定したところ、2-アラキドノイルグリセロールが最も生理活性が強いことが分かった。即ち、その活性は0.3nMで認められ、最大活性は他のすべての類縁化合物よりも強かった。合成カンナビノイド受容体アゴニストであるHU-210やCP55940でも0.3nMという低い濃度で同様の活性が見いだされたが、最大活性は2-アラキドノイルグリセロールのものよりも低いものであった。もう一つの内在性カンナビノイドレセプターリガンドとして知られる化合物であるアナンダミドも、この活性測定システムでは部分アゴニストとしてしか働かなかった。また、遊離アラキドン酸にはこれらの活性は認められなかった。更に、代謝的に不活性な2-アラキドノイルグリセロールのエーテル型化合物にも、活性それ自体は低いものの、アゴニストとしての活性が認められた。また、様々なカンナビノイド受容体アゴニストで細胞を前処理すると2-アラキドノイルグリセロールの反応が消失した。以上のような結果は、本来のカンナビノイドCB1受容体リガンドは2-アラキドノイルグリセロールであり、このカンナビノイドCB1受容体リガンドが生体内でのもともと存在する内在性リガンドであることを強く示唆するものである。次に2-アラキドノイルグリセロールの生合成機構について検討を行い、本化合物はラット脳ホモジェネートにおいてホスファチジールイノシトールから主に生成されることを明らかにした。

我们发现，内源性大麻素受体配体2-芳基甘油甘油可通过大麻素CB1受体依赖性机制在培养的神经系统NG108-15细胞中迅速，短暂增加Ca^<2+>浓度。然后，我们合成了该化合物的24种结构类似物，并类似地测量了它们的活性，并发现2-芳基烯丙基甘油具有最强的生理活性。也就是说，其活性在0.3 nm处观察到，其最大活性比所有其他相关化合物都强。对于合成大麻素受体激动剂HU-210和CP55940的浓度低至0.3 nm的浓度也有相似的活性，但最大活性低于2-芳基氯乙醇。 Anandamide是另一种称为内源性大麻素受体配体的化合物，在该活性测量系统中也仅作为部分激动剂。此外，在游离的花生四烯酸中未观察到这些活性。此外，尽管它们的活性本身很低，但2-芳基烯丙基甘油的代谢不活跃的醚型化合物也表现出活性。此外，用各种大麻素受体激动剂对细胞进行预处理，导致2-芳基烯丙基甘油反应废除。以上结果强烈表明，原始的大麻素CB1受体配体是2-芳基烯丙基甘油，并且该大麻素CB1受体配体是最初存在于人体中的内源性配体。接下来，我们研究了2-芳烃的生物合成机制，并揭示了该化合物主要由大鼠脑匀浆中的磷脂酰肌醇产生。