アルツハイマー病関連モデル動物における脳機能障害の分子神経病理学的研究

阿尔茨海默病相关动物模型脑功能障碍的分子神经病理学研究

• 批准号: 18700353
• 负责人: 福田 哲也
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18700353/
• 关键词: タウ蛋白; 神経原線維変化; 細胞死; 老化; 前頭側頭型痴呆(FTDP-17); PSD-95; 扁桃体; トランスジェニックマウス; アルツハイマー病; リン酸化タウ; 内嗅皮質; 周嗅皮質; 神経細胞死

本年度は、変異を持つヒトタウ遺伝子(P301L、V337M)を過剰発現させたトランスジェニック(Tg)マウスを用いて、タウ遺伝子の変異が老化に伴って脳機能に与える影響について生化学・神経病理学・行動の各方向から調べた。これらのタウ遺伝子変異は、アルツハイマー病と同様に認知症を呈するが病理学的には神経原線維変化のみを呈することで知られる疾患の一つである前頭側頭型痴呆(FTDP-17)の患者において報告されている代表的なタウ遺伝子変異である。P301L変異を持つヒトタウTgマウス(P301Ltau-Tg)を昨年度解析した野生型ヒトタウTgマウス(Wtau-Tg)と比較すると、生化学的には、両者は同程度のヒトタウを発現するものの、タウのリン酸化は後者が多く見られるのに対し、サルコシル不溶性のタウは前者で老齢期に検出された。病理学的には、P301Ltau-Tg脳内では細胞死が広範囲に起こり、その程度は扁桃体>嗅内皮質>側頭葉皮質の順であった。また、これと一致してTau-C3陽性反応が扁桃体のみで検出され、caspase活性による神経細胞の変性が考えられた。それにもかかわらず、Wtau-Tgで認められた空間学習障害がP301Ltau-Tgでは認められず、正常マウスと同様もしくはそれよりも良好な学習パターンを示した。後シナプスに発現するPSD-95陽性反応はWtau-Tgの嗅内皮質で顕著に低下したのに対し、P301Ltau-Tgでは同部位では正常マウスと同様の陽性反応であった。これらの結果は、P301Ltau-Tgの嗅内皮質では細胞死が起きてもシナプスの代償機構によりその機能が維持されることを示唆するとともに、FTDP-17の治療に関して有益なヒントを与えうる知見である(以上の内容は、現在論文投稿中である)。

今年，我们研究了突变的tau基因突变对脑功能的影响，以及使用过表达突变的人tau基因（P301L，V337M）的转基因（TG）小鼠的衰老对大脑功能的影响，包括生物化学，神经病理学和行为。这些tau基因突变是额颞痴呆（FTDP-17）的典型tau基因突变（FTDP-17），这种疾病表现为痴呆症，类似于阿尔茨海默氏病，但在病理上仅出现神经纤维纤维缠结的疾病。 When comparing human tau Tg mice (P301Ltau-Tg) with P301L mutation with wild-type human tau Tg mice (Wtau-Tg) analyzed last year, biochemically, both express similar levels of human tau, but the latter phosphorylation of tau is more common, whereas sarcosyl-insoluble tau was detected in the former during old age.从病理上讲，细胞死亡在P301LTAU-TG脑中广泛发生，按杏仁核> intorhinal Cortex>颞皮质的顺序。在这种情况下，仅在杏仁核中检测到阳性的tau-c3反应，并且由于caspase活性而考虑神经元变性。然而，在P301LTAU-TG中没有观察到在WTAU-TG中观察到的空间学习障碍，显示出与正常小鼠相似或更好的学习模式。在WTAU-TG的内嗅皮层中，在突触后的表达的PSD-95阳性反应显着降低，而P3H，而P3H，P3H，与同一部位的正常小鼠相似。这些结果表明，即使细胞死亡发生在P301LTAU-TG的内嗅皮层中，它的功能也可以通过补偿性突触机制来维持，并就FTDP-17的治疗提供了有用的见解（当前正在提交）。

项目成果

Morphological analysis of human tau transgenic mice showing age-dependent learning disorders.

人类 tau 转基因小鼠的形态学分析显示年龄依赖性学习障碍。

• 发表时间: 2007
• 作者: Tetsuya Fukuda;et. al.
• 通讯作者: et. al.