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(-)-レセルビンの全合成 : Pd(II)の触媒的環化反応を用いる新規合成

(-)-储备蛋白的全合成：利用 Pd(II) 催化环化反应的新合成

基本信息

批准号：
09F09130
负责人：
上西潤一
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

レセルピンはラオルファアルカロイドの一種であり、強い降圧作用を有し臨床現場でも用いられている医薬品である。本研究は、このβ-カルボリン骨格を有するレセルピンの全合成に関する研究である。まずABCD環の基本骨格を完成するまで、ラセミ体で合成を進める事とした。既知の6-メトキシトリプタミンを出発物質に環化前駆体を7段階収率30%で得る事が出来た。環化はPd触媒を用いる条件を用い、収率84%でテトラヒドローβ-カルボリン骨格に導く事が出来た。続いて、窒素上の保護基を3-ブテノイル基に変換し、分子内メタセシス反応を行ったところ、収率68%で環化体が得られた。次いでDBUでアルケンを異性化し目的のABCD環中間体を84%で得る事が出来た。次に、光学活性体の合成に移った。即ち、光学活性体のアルケニルホウ酸ピナコールエステルを合成し、これを用いて前駆体に導いた。6位が無置換体とメトキシ体の両方を合成し、これを2価Pd触媒による環化条件に付したが、得られた生成物はラセミ体であった。一方、Bi(OTf)_3触媒による環化条件で行なったところ、この条件でも1,3-不斉転写は起らずラセミ化した環化生成物を収率よく与えた。この現象はインドール環の特性により、窒素原子の分子内求核反応が起きる前に、水酸基が脱離し共鳴安定化したカチオンが生じやすくなっているためであると考えられた。その為に、インドール環上の窒素原子の電子対の押し出しによるアシルイミニウムイオンの生成を抑制する必要がある。そこでN上に電子求引特性を有するトリフルオロメタンスルホニル基を窒素上の置換基として環化反応を行った。その結果、マイナス15度でBi(OTf)_3触媒を用いた条件下に約3:1の選択比、収率67%で環化体を得る事が出来た。以上、ラセミ体としての合成の見通しはついて来たが、光学活性体としては満足のゆく結果とはならなかった。

A kind of medicine with strong pressure reducing effect can be used in clinical field. In this study, the β-ray structure was studied. The basic framework of ABCD ring is completed, and the synthesis of ABCD ring is carried out. It is known that the 6-phase conversion rate of the cyclized precursor is 30%. Cyclization catalyst is used in the middle of the condition, the recovery rate of 84%, the temperature of the catalyst β-ray, the temperature of the catalyst is reduced. The protective group on the molecule was 3-membered, and the molecular structure was modified with a yield of 68%. DBU was 84% successful in the isomerization of the ABCD-ring intermediate. Second, the synthesis of optically active substances. That is, the optically active substance is not a precursor to the synthesis of the compound. 6-position substitution-free catalyst 1, Bi(OTf)_3 catalyst, cyclization condition, cyclization product, cyclization, cyclization, cyclization This phenomenon is characterized by the fact that the nucleus of the molecule is separated from the nucleus, and the nucleus of the molecule is stabilized. It is necessary to suppress the formation of electron pairs for the element atoms on the ring. The electron transfer properties of the N-terminal are determined by the substitution group and the cyclization reaction. As a result, Bi(OTf)_3 was obtained at 15 ℃ with a selectivity ratio of about 3:1 and a yield of 67%. The above, the body and the synthesis of the light, the optically active body and the full result of the light