Quantitative prediction of nucleic acid structures and functions affected by spaciotemporal environmental factors in cells

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研究期間の初年度である2022年度は、当初の研究計画に従い、細胞内の時空環境による核酸構造への影響を【知る】研究を中心に遂行した。非標準的なDNA構造であるグアニン四重らせん（G4）構造に関して、高圧力環境下での熱安定性解析を行った。その結果、G4構造の基礎となる積層されたカルテット構造が、構造形成に伴い脱水和を引き起こすことを見出した（Anal. Chem., 94, 7400 (2022)）。また、長期的な時間経過を考慮した細胞老化とDNA構造の関連を解析した結果、老化細胞で促進されるDNAのメチル化反応がG4構造によって抑制されることが見出された（Chem. Commun., 58, 12459 (2022)）。これらの成果により、G4構造が細胞内の自由水濃度の変動に応じて構造安定性を変化させ、DNAの化学修飾状態を調節している可能性が示された。RNAが形成する高次構造についても、その基礎構造として欠かせないシュードノット（PK）構造の熱安定性解析を行った。PK構造に欠かせないステム領域に焦点を絞り、PK構造からヘアピン構造への変化における熱安定性解析を行った結果、このステム領域の安定性を最近接塩基対モデルから予測可能であることを示す結果を得た（Chem. Commun., 58, 5952 (2022)）。本成果は、PK構造に関するSETUPパラメータの取得に重要な知見となる。2022年度はさらに、G4構造に関して、その安定性が生体反応にどの程度影響を及ぼすのかを予測しつつ、G4構造に依存した遺伝子発現を制御するツールの開発を目指し、G4構造に結合する化合物の解析を行い、当初の計画に先行して研究成果が得られた。具体的には、国際共同研究によりルテニウムを配位した新規の金属錯体を合成し、この化合物がG4構造の中でもイス型トポロジーに結合して複製反応を抑制することを明らかにした（J. Am. Chem. Soc., 144, 5956 (2022)）。