权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

The role of CAPS in the activity-dependent dense-core vesicle exocytosis: function and impairment

CAPS 在活性依赖性致密核心囊泡胞吐作用中的作用：功能和损伤

基本信息

批准号：
22K06447
负责人：
古市貞一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

研究の目的：本研究では、エキソサイトーシスの促進に関わる分泌制御因子CAPS/Cadpsに着目し、神経細胞／神経内分泌細胞／膵内外泌細胞におけるシナプス小胞／有芯小胞のエキソサイトーシスとその欠損で発症する病態との関連を明らかにすることを目的としている。研究の内容と背景：2022年度は、3種類の遺伝子改変マウスCadps2 KOマウス、膵臓特異的Cadps2 cKOマウス（Ptf1a-Creマウス×Cadps2 floxマウス）、exon3欠損型Cadps2-dex3マウスを利用して、膵臓外分泌細胞（腺房細胞）におけるCAPS2/Cadps2依存的な分泌顆粒（チモーゲン顆粒）のエキソサイトーシスと、その障害による膵疾患の発症との関連について主に研究を行った。研究成果：CAPS2欠損は、膵腺房細胞内における分泌顆粒の生成と輸送経路の微細形態の異常、分泌顆粒の異常な細胞内蓄積などを引き起こし、血清アミラーゼ活性の低下、腺房の萎縮や細胞死、脂肪細胞や間質細胞の増加、線維化の亢進、免疫細胞の浸潤など、膵炎様症状を引き起こすことが明らかとなった。また、膵臓特異的Cadps2 cKOマウスも同様の病態を示すことから、膵臓におけるCAPS2欠損が主因であると示唆された。さらに、非アルコール性のヒト慢性膵炎患者において稀なCADPS2遺伝子変異型p.Met224Valを同定した。この変異部位はexon3にあり、Cadps2-dex3マウスも膵腺房細胞の異常を示すことを実証した。意義と重要性：膵腺房細胞のエキソサイトーシス機能は食物代謝に不可欠であり、その機能不全は膵炎発症につながる。本研究の成果は、CAPS2/Cadps2が膵外分泌調節に重要な役割をもち、膵疾患の危険因子の一つであることを示唆する。また、Caspd2 KOマウスは、慢性膵炎や膵外分泌不全のモデルになると期待される。

Objective: To investigate the relationship between CAPS/Cadps and the pathogenesis of neuroendocrine/endocrine cell dysfunction. Contents and Background: In 2022, we will conduct research on the relationship between the development of CAPS2/Cadps2 dependent secretory granules (CAPS2/Cadps2 dependent secretory granules) and the development of diseases caused by three kinds of genetic changes, Cadps2 KO (Ptf1a-Cre) ×Cadps2 flox (Ptf1a-Cre), exon3 deficient Cadps2-dex3 (Ptf1a-Cre). Research results: CAPS2 deficiency, abnormal secretion granule production and fine morphology of transport pathway in glandular cells, abnormal secretion granule accumulation in cells, low serum lipid activity, glandular atrophy and cell death, increase of adipocytes and stromal cells, hyper-dimensionalization, infiltration of immune cells, and onset of inflammatory symptoms. CAPS2 is the main cause of CAPS2 deficiency. The CADPS2 gene variant p.Met224Val was identified in patients with chronic inflammatory disease. The difference between exon3 and Cadps2-dex3 is that the cells in the ovary are abnormal. Significance and importance: The function of glandular cells is not sufficient for food metabolism, and the function is incomplete for inflammation. The results of this study indicate that CAPS2/Cadps2 is an important factor in exocrine regulation and a risk factor for disease. Caspd2 KO, chronic inflammation, exocrine insufficiency, and expectancies.