The role of CAPS in the activity-dependent dense-core vesicle exocytosis: function and impairment

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研究の目的：本研究では、エキソサイトーシスの促進に関わる分泌制御因子CAPS/Cadpsに着目し、神経細胞／神経内分泌細胞／膵内外泌細胞におけるシナプス小胞／有芯小胞のエキソサイトーシスとその欠損で発症する病態との関連を明らかにすることを目的としている。研究の内容と背景：2022年度は、3種類の遺伝子改変マウスCadps2 KOマウス、膵臓特異的Cadps2 cKOマウス（Ptf1a-Creマウス×Cadps2 floxマウス）、exon3欠損型Cadps2-dex3マウスを利用して、膵臓外分泌細胞（腺房細胞）におけるCAPS2/Cadps2依存的な分泌顆粒（チモーゲン顆粒）のエキソサイトーシスと、その障害による膵疾患の発症との関連について主に研究を行った。研究成果：CAPS2欠損は、膵腺房細胞内における分泌顆粒の生成と輸送経路の微細形態の異常、分泌顆粒の異常な細胞内蓄積などを引き起こし、血清アミラーゼ活性の低下、腺房の萎縮や細胞死、脂肪細胞や間質細胞の増加、線維化の亢進、免疫細胞の浸潤など、膵炎様症状を引き起こすことが明らかとなった。また、膵臓特異的Cadps2 cKOマウスも同様の病態を示すことから、膵臓におけるCAPS2欠損が主因であると示唆された。さらに、非アルコール性のヒト慢性膵炎患者において稀なCADPS2遺伝子変異型p.Met224Valを同定した。この変異部位はexon3にあり、Cadps2-dex3マウスも膵腺房細胞の異常を示すことを実証した。意義と重要性：膵腺房細胞のエキソサイトーシス機能は食物代謝に不可欠であり、その機能不全は膵炎発症につながる。本研究の成果は、CAPS2/Cadps2が膵外分泌調節に重要な役割をもち、膵疾患の危険因子の一つであることを示唆する。また、Caspd2 KOマウスは、慢性膵炎や膵外分泌不全のモデルになると期待される。