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USP8による多彩なメンブレントラフィック制御の分子機構とその生理的・病理的意義

USP8多种膜交通控制的分子机制及其生理病理意义

基本信息

批准号：
21H02474
负责人：
駒田雅之
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02474/
关键词：
メンブレントラフィック脱ユビキチン化酵素 USP8 クッシング病

项目摘要

本研究は、脱ユビキチン化酵素ubiquitin-specific protease 8（USP8）が種々のメンブレントラフィック経路を制御する分子機構の解明を目指している。エンドソームを介したメンブレントラフィックのUSP8による制御については、まず、エンドソームに存在するR-SNAREであるVAMP2とVAMP8、およびこれらと複合体を形成するQ-SNAREに着目して解析を進めた。その結果、USP8はVAMP2、VAMP8、STX7を脱ユビキチン化することがわかった。STXと複合体を形成しているVAMP8を免疫沈降法で濃縮したところ、意外なことに複合体内のVAMP8のユビキチン化が検出された。HIV1型レンチウイルスの感染細胞からの出芽の制御については、これまでに、Gagがユビキチン化を受けることが報告されていた。今回、細胞染色によりUSP8とGagが核周辺および細胞膜上の斑点状の領域で共局在すること、免疫沈降によりUSP8とGagが結合することを明らかにした。USP8の発現抑制によりGagのユビキチン化が増加したことから、USP8がGagを脱ユビキチン化することがわかった。さらに、USP8の活性阻害により、ウイルス産生細胞におけるGagとウイルスRNAの結合量が増加し、ウイルス粒子に動員されるウイルスRNAの量も増加した。クッシング病で見られる変異型USP8は、ACTHの分泌を過剰に促進して疾患発症を引き起こす。以前、我々はUSP8に自己阻害ドメインが備わっていることを見つけていた。2021年度は、クッシング病で見られる変異によってUSP8は自己阻害がかからない状態となり、恒常的に活性化することを見出した。

In this study, several kinds of enzyme ubiquitin-specific protease 8 (USP8) were used to determine the molecular mechanism of enzyme control. In this case, we need to know that there is a R-SNARE

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

University of Paris/Necker Hospital for Sick Children/Papillomavirus National Reference Center(フランス)

巴黎大学/内克尔病童医院/国家乳头瘤病毒参考中心（法国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

University of Cambridge(英国)

剑桥大学（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The Rockefeller University/Penn State College of Medicine/Stanford University Medical School(米国)

洛克菲勒大学/宾夕法尼亚州立大学医学院/斯坦福大学医学院（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Tokyo Tech News

东京科技新闻

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Molecular basis of ubiquitin-specific protease 8 autoinhibition by the WW-like domain.

DOI：
10.1038/s42003-021-02802-x
发表时间：
2021-11-08
期刊：
Communications biology
影响因子：
5.9
作者：
Kakihara K;Asamizu K;Moritsugu K;Kubo M;Kitaguchi T;Endo A;Kidera A;Ikeguchi M;Kato A;Komada M;Fukushima T
通讯作者：
Fukushima T

DOI：
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作者：
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影响因子：
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通讯作者：
駒田雅之

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通讯作者：
島田貴士