アモキシシリン耐性ヘリコバクター・ピロリ菌の耐性機構解明とその診断・治療法の開発

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アモキシリン(AMOX)耐性ピロリ菌の耐性機構を世界ではじめて詳細に解明できた。すなわち、アモキシリンをアビジンラベルして菌体成分中のアモキシリンと結合する分子を同定した結果、そのアモキシリン耐性は、アミノ酸変異を起こしたペニシリン結合タンパク1(PBP1)によって引き起されるごとが分かった。世界でAMOX耐性ピロリ菌の分離は極めて少数で、日本全国をネットする大学病院と主要病院に呼びかけ40以上の施設の協力を得てAMOX耐性ピロリ菌研究のコンソーシアムを組織した結果、全国から数十の耐性株候補が山口大学に集積された。我々はこれらの菌株のAMOX最小増殖阻止濃度(MIC)などの薬剤耐性検定やペニシリン結合蛋白群のうち既に解明している耐性原因遺伝子でAMOX親和結合の主体であるPBP1遺伝子の塩基配列全長を解読して、耐性特異的変異アミノ酸を確定し、さらに同耐性遺伝子を感受性株に導入後耐性への形質転換を確認した。その結果、これまで少数の耐性株の解析に基づいて判明していた変異箇所をより限定化でき、PCR配列解析と感受性株の耐性転換による耐性診断率の上昇、診断の簡便化と迅速化に対応できる成果につながった。開発した診断法の対象患者は背景に示したように膨大である。我々は既にこの診断対象となる遺伝子配列とそれを利用した診断法の考案の特許を出願中で、優位性は確保されている。この耐性診断方法に関連した製品は皆無で、本成果は新製品や新技術に直結し、商品化された場合の優位性は極めて高い。既出の特許内容を追加し、協力企業と商品化を検討中である。また、耐性遺伝子産物を利用した治療薬の合成とスクリーニングも実施し、薬剤耐性菌に感受性のアモキシリン誘導体も数種類探索し得た。