ステロイド受容体転写共役因子SRC-1による骨代謝調節機構の解明

阐明类固醇受体转录偶联剂SRC-1对骨代谢的调节机制

• 批准号: 15659348
• 负责人: 加藤 茂明
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659348/
• 关键词: 転写共役因子; エストロゲン受容体; アンドロゲン受容体; グルココルチコイド; エストロゲン; アンドロゲン; 骨代謝; 遺伝子欠損マウス

転写共役因子の骨組織における機能を解明する目的で、SRC-1(Steroid receptor coactivator-1)遺伝子欠損(KO)マウスを作出し、その骨組織の解析を昨年に引き続き行った。昨年、SRC-1KOマウスは、雄・雌ともに、代謝回転が亢進した高回転型の骨量減少を呈し、この原因はアンドロゲン及びエストロゲンによる骨量維持作用が抑制されているためであることを報告した。この骨量減少について、24週齢の大腿骨を用い、pQCTとμCTを用い、更に詳細に検討を行ったところ、海面骨の骨量は約40%低下していたにも関わらず、皮質骨の骨量は野生型(WT)とあまり差がみられなかった。海面骨・皮質骨におけるエストロゲン受容体(ER)の2種類のisoformの発現を免疫染色で確認したところ、海面骨ではERα・ERβ共に同程度に発現していたにも関わらず、皮質骨では主にERαのみが発現していた。骨芽細胞の培養系において、SRC-1はERβの転写活性は上げるが、ERαの転写活性にはあまり影響がみられなかったことから、海面骨・皮質骨でみられた表現型の違いは、SRC-1が主にERβによる骨量維持作用に関与しており、ERβの発現が多い海面骨で主に機能しているためと考えられた。雄においても、骨量の維持はアンドロゲン受容体(AR)のみでなく、ERにも依存していることが明らかになっており、ERのisoformの局在の違いが、雌同様に海面骨・皮質骨における表現型の違いを生じていると考えられた。また、KOで観察された骨量減少は、12週齢の時点では有意差がみられず、高齢化に伴い骨量減少が顕著になっていることが明らかとなった。これは、高齢化に伴い、フィードバック機構によって上昇した性ホルモンがシグナル伝達の障害を代償しきれなくなっているためと考えられた。また、性ホルモンと同じステロイドホルモンの一種であるプレドニゾロンの負荷実験では、骨量減少がWTとKOで同程度に見られたことより、SRC-1のグルココルチコイドシグナルへの関与は小さいことが明らかになった。

To understand the function of steroid receptor coactivator-1(SRC-1) in bone tissue, we introduced a new method to analyze the function of Steroid receptor coactivator-1 in bone tissue. In the past year, SRC-1KO has been reported to inhibit the maintenance of bone mass in male and female patients with hypertrophic metabolism. The bone mass of sea bone decreased by about 40%. The bone mass of cortical bone decreased by wild type (WT). The expression of two isoforms of ER in sea bone and cortical bone was confirmed by immunostaining. The expression of ERα in sea bone and cortical bone was confirmed by immunostaining. In culture of bone bud cells, SRC-1 has ER β activity, ERα activity affects the expression of ER β, and SRC-1 has ER β activity, ER β activity affects the expression of ER β, and ER α activity affects the expression of ER β. Male, female, male, female, female, At 12 weeks, the bone mass was decreased, and the bone mass was increased. This is the first time I've ever seen a person who's been in a relationship with someone who's been in a relationship with someone else. A kind of load measurement of SRC-1 and SRC-1 is carried out in the same way as that of WT and KO.

项目成果

山田高嗣, 河野博隆, 他: "Steroid receptor coactivator-1(SRC-1) contributes to the maintenance of bone volume by sex hormones in both males and females"Journal of Bone and Mineral Research. 18. 19-19 (2003)

Takatsugu Yamada、Hirotaka Kono 等人：“类固醇受体辅激活剂-1 (SRC-1) 有助于通过性激素维持男性和女性的骨体积”《骨与矿物质研究杂志》18. 19-19 ( 2003）

Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH activator through co-regulator switching

配体核受体通过 bHLH 激活剂通过共调节器切换进行反式抑制

• 发表时间: 2004
• 期刊: EMBO J. 23
• 作者: Murayama;A.;Takeyama;K.;Kato;S.;et al.
• 通讯作者: et al.

Wnt/β-catenin and estrogen signaling converge in vivo

• DOI: 10.1074/jbc.c400331200
• 发表时间: 2004-09-24
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kouzmenko, AP;Takeyama, K;Kato, S
• 通讯作者: Kato, S

Juvenile hormones antagonize ecdysone actions through co-repressor recruitment to EcR/USP heterodimers

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.05.156
• 发表时间: 2004-07-16
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Maki, A;Sawatsubashi, S;Kato, S
• 通讯作者: Kato, S

BRCA1 function mediates a TRAP/DRIP complex through direct interaction with TRAP220

BRCA1 功能通过与 TRAP220 直接相互作用介导 TRAP/DRIP 复合物

• 发表时间: 2004
• 期刊: Oncogene 23
• 作者: Wada;O.;Takada;I.;Kato;S.;et al.
• 通讯作者: et al.