三酸化砒素のDNA損傷応答・アポトーシス誘導へ与える影響の分子機構解析

三氧化二砷影响DNA损伤反应及诱导细胞凋亡的分子机制分析

• 批准号: 18659087
• 负责人: 南 康博
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659087/
• 关键词: 亜砒酸; 急性前骨髄球性白血病; DNA損傷応答; Wip1ホスファターゼ; Chk2キナーゼ; p38MAPK; アポトーシス; 酸化的ストレス; 三酸化砒素; 細胞周期チェックポイント制御; タンパク質脱リン酸化

これまでの本研究により、亜砒酸(ATO)がChk2キナーゼに加え、p38MAPキナーゼを活性化するとともに、これらのキナーゼを脱リン酸化・不活化するWip1ホスファターゼを阻害することを明らかにしていた。本年度の研究により、まずATOによるChk2、p38MAPキナーゼの活性化が、酸化ストレスによることが明らかとなった。実際、in vitroキナーゼ解析においては、ATOはこれらのキナーゼの活性には影響を与えないが、ATOによる急性前骨髄球性白血病細胞(APL)におけるこれらのキナーゼの活性化は、抗酸化剤により阻害されることが示された。また、リン酸化部位特異的抗p53抗体を用いた解析等から、ATOによりChk2/p53経路及びp38MAPK/p53経路が活性化されることにより、APL細胞のアポトーシスが誘導されることが明らかになった。次に、ATOによるin vitroでのWip1ホスファターゼの活性阻害機構について生化学的解析を行ったところ、ATOによるWip1の活性阻害は非競合的阻害機構によるものであることが示された。さらに、前記のATOによるChk2/p53、p38MAPK経路の活性化を介したAPL細胞のアポトーシスが、Wip1の発現抑制を行うことによりさらに増強されることから、ATOが実際にAPL細胞においてWip1を阻害していることが明らかとなった。以上より、Wip1ホスファターゼが、臨床上ATRA(all trans-retinoic acid)耐性のAPL治療に用いられるATOの直接の標的分子であることが示唆される。

In this study, we investigated the effects of ATP on the activity of Chk2 and p38MAP. This year's research shows that the activity of the enzyme is very high. In fact, in vitro analysis, ATO has been shown to affect the activity of acute pro-osteoblastic leukemia (APL) cells. The anti-p53 antibody specific to the p38MAPK/p53 pathway was activated by ATO and induced by APL cells. The active barrier mechanism of Wip1 in vitro is analyzed by biochemical analysis. The active barrier mechanism of Wip1 in vitro is analyzed by biochemical analysis. The activation of Chk2/p53 and p38MAPK pathways in APL cells and the inhibition of Wip 1 expression in APL cells were investigated. The above results indicate that ATRA(all trans-retinoic acid) resistance and APL therapy are clinically effective in treating APL.

项目成果

Filopodia formation mediated by receptor tyrosine kinase Ror2 is required for Wnt5a-induced cell migration.

• DOI: 10.1083/jcb.200607127
• 发表时间: 2006-11-20
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Nishita M;Yoo SK;Nomachi A;Kani S;Sougawa N;Ohta Y;Takada S;Kikuchi A;Minami Y
• 通讯作者: Minami Y

実験医学(増刊)24巻10号 DNA損傷応答システムとその破綻による癌化

实验医学（特刊）第24卷第10期DNA损伤反应系统及其崩溃引起的癌症

• 发表时间: 2006
• 作者: 西田満;依田成玄;南康博;石崎泰樹;依田 成玄
• 通讯作者: 依田 成玄

Intrinsic kinase activity and SQ/TQ cluster domain of Chk2 kinase as well as N-terminal domain of Wip1 phosphatase are required for regulation of Chk2 by Wip1.

Wip1 调节 Chk2 需要 Chk2 激酶的内在激酶活性和 SQ/TQ 簇结构域以及 Wip1 磷酸酶的 N 末端结构域。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Biol. Chem. 281 巻
• 作者: Yoda;A.
• 通讯作者: A.

Wip1 phosphatase modulates ATM-dependent signaling pathways

• DOI: 10.1016/j.molcel.2006.07.010
• 发表时间: 2006-09-01
• 期刊: MOLECULAR CELL
• 影响因子: 16
• 作者: Shreeram, Sathyavageeswaran;Demidov, Oleg N.;Bulavin, Dmitry V.
• 通讯作者: Bulavin, Dmitry V.

DNA損傷応答関連遺伝子の異常と悪性腫瘍・自己免疫疾患との関連について

关于DNA损伤反应相关基因异常与恶性肿瘤、自身免疫性疾病的关系

• 发表时间: 2006
• 期刊: Jpn. J. Clin. Immunol.(臨床免疫学会誌) 29巻3号
• 作者: Shreeram;S.;兪 史幹
• 通讯作者: 兪 史幹