がんの悪性化に関与する遺伝子の単離・同定

癌症恶性相关基因的分离和鉴定

• 批准号: 06281268
• 负责人: 横田 淳
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 1995
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06281268/
• 关键词: 転移; がん抑制遺伝子; チロシンキナーゼ; 肺がん; 悪性黒色腫; 染色体欠失; 大腸がん

発がん機構の解明が遺伝子レベルで急速に進んでいるが、現在までの研究ではがんの個々の病態を遺伝子変化との対応で把握するまでには至っていない。特にがんの臨床上大きな問題である転移に関与する遺伝子についてはその全容は未だに不明である。そこで、本研究ではがんの悪性化に関わる遺伝子の単離・同定を目的として、以下の三点についての研究を進めた。第一には、マウス実験転移モデルを用いて、転移能と相関して発現変動している遺伝子の単離・同定を試みた。第二に、がん抑制遺伝子の異常やマイクロサテライトDNAの複製異常について種々のヒト腫瘍で検討し、がんの悪性化の要因となっている可能性を追求した。そして、第三には、がん細胞の接着や浸潤・転移に関わることが予想されるpp125^<FAK>の機能及びがん細胞における変動について検討した。それぞれの結果を以下に列記する。1.mRNAフィンガープリント法であるDifferential Display法を用いて、K1735マウス黒色腫細胞株の転移能と相関して発現変動している遺伝子を探索し、高転移株のみで発現している三個の遺伝子と低転移株のみで発現している四個の遺伝子を単離した。うち三個は既知の遺伝子と相同性のない新規遺伝子だった。2.肺がんでは第二染色体欠失ががんの悪性化に関わっている可能性を示した。さらに第二染色体長腕にホモ欠失のある肺がん細胞株を見い出し、この領域から肺がんで発現低下している新しいタイプのフォスフォリパーゼCを単離した。マイクロサテライトDNAの複製異常として検出される遺伝子不安定性は、大腸がんや胃がんでは家族集積性のある症例でみられるが、肺がんでは悪性度の強いがんに検出されることを明らかにした。3.pp125^<FAK>はチロシンだけでなくセリンもリン酸化され、そのリン酸化にはPKCが関わっていること、また、そのリン酸化阻害で蛋白質の寿命が短くなることを明らかにした。

発 が ん institutions の interpret が posthumous son 伝 レ ベ ル で に rapidly into ん で い る が, now ま で の research で は が ん の a 々 の pathological を heritage 伝 sub - the と の 応 seaborne で grasp す る ま で に は to っ て い な い. Trevor に が ん の large clinical き な problem で あ る planning move に masato and す る heritage 伝 son に つ い て は そ の full capacity は not だ に unknown で あ る. そ こ で, this study で は が ん の 悪 sexualising に masato わ る posthumous son 伝 の 単 leaves, with fixed を purpose と し て, the following に の three つ い て を の research into め た. First に は, マ ウ ス be 験 planning move モ デ ル を with い て, planning to move to と masato し て 発 now - move し て い る posthumous son 伝 の 単 leaves, with fixed を try み た. Second に, が ん inhibit heritage 伝 child abnormal の や マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト の DNA duplication に つ い て kind 々 の ヒ ト swollen sores で beg し 検, が ん の 悪 sexualising の by と な っ て い る possibility を pursuit し た. そ し て, third に は, が の then や ん cell infiltrate planning moving に masato わ る こ と が to think さ れ る pp125 ^ < FAK (> の function and び が ん cells に お け る - move に つ い て beg し 検 た. Youdaoplaceholder0 それぞれ the result を is recorded in the following に column する. 1.mRNAフィ プリ ガ プリ プリ ト ト method であるDifferential を Display method with い て, K1735 マ ウ ス black color swollen cell lines の planning phase can move と masato し て 発 now - move し て い る heritage 伝 を explore し, high planning to move plants の み で 発 now し て い る three の heritage 伝 son と planning to move plants の み で 発 now し て い る four の heritage 伝 son を 単 from し た. Youdaoplaceholder0 three うち known cultural heritages 伝 sub-と are similar だった な new regulations 伝 sub-だ った. 2. The deficiency of the second chromosome in the lung がんで に ががん 悪 悪 sexualization に is related to the わって る る る possibility を indicates the た た. Long さ ら に chromosome 2 wrist に ホ モ owe lost の あ る lung が ん cell lines を see い し, こ の field か ら lung が ん で 発 now low し て い る new し い タ イ プ の フ ォ ス フ ォ リ パ ー ゼ C を 単 from し た. マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト の DNA duplication と し て 検 out さ れ る posthumous son 伝 labile は, e. が ん や stomach が ん で は family collection of multiplicative の あ る cases で み ら れ る が, lung が ん で は 悪 strong degree of sexual の い が ん に 検 out さ れ る こ と を Ming ら か に し た. 3. Pp125 ^ < FAK (> は チ ロ シ ン だ け で な く セ リ ン も リ ン acidification さ れ, そ の リ ン acidification に は PKC が masato わ っ て い る こ と, ま た, そ の リ ン acidification resistance against で protein の が short life く な る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Mogi, A., Yokota, J., Yaoi, Y.,et al.: "Possible role of protein kinase C in the regulation of intracellular stability of [oc3] adhesion kinase In mouse 3T3 cells" FEBS Lett.373. 135-140 (1995)

Mogi, A.、Yokota, J.、Yaoi, Y.等人：“蛋白激酶 C 在调节小鼠 3T3 细胞中 [oc3] 粘附激酶的细胞内稳定性中的可能作用”FEBS Lett.373。

Takita, J., Yokota, J., et al.: "Allelotype of neuroblastoma" Oncogene. 11. 1829-1834 (1995)

Takita, J.、Yokota, J. 等人：“神经母细胞瘤的等位基因型”癌基因。

Yokota,J.and Yaoi,Y.,et al.: "Stimulation of tyrosine-and serine-phosphorylation of focal adhesion kinase in mouse 3T3 cells by fibronectin and fibroblast growth factor" FEBS Lettes. 350. 113-116 (1994)

Yokota, J. 和 Yaoi, Y. 等人：“纤连蛋白和成纤维细胞生长因子对小鼠 3T3 细胞中粘着斑激酶的酪氨酸和丝氨酸磷酸化的刺激”FEBS Lettes。

Adachi, J., Yokota, J., et al.: "Microsatellite instability in primary and metastatic lung carcinomas" Genes Chrom Cancer. 14. 301-306 (1995)

Adachi, J.、Yokota, J. 等人：“原发性和转移性肺癌中的微卫星不稳定性”Genes Chrom Cancer。

Kohno,T.,Yokota,J.,et al.: "Homozygous deletion at chromosome 2q33 in human small-cell lung carcinoma identified by Arbitrarily Primed-PCR genomic fingerprinting" Oncogene. 9. 103-108 (1994)

Kohno,T.,Yokota,J.,et al.：“通过任意引物 PCR 基因组指纹识别发现人小细胞肺癌染色体 2q33 处的纯合缺失”Oncogene。