Bリンパ球アポトーシスおよび増殖調節におけるCdkインヒビターKipl分子の役割の解析

Cdk抑制剂Kipl分子调节B淋巴细胞凋亡和增殖的作用分析

• 批准号: 09271208
• 负责人: 鍔田 武志
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09271208/
• 关键词: Bリンパ球; アポトーシス; 増殖; Kipl; c-Myc; 抗原受容体; CD40

B細胞株WEHI-231はB細胞抗原受容体(BCR)を介するシグナルにより細胞周期の停止とアポトーシスおこるが、この際にKiplの発現が増強し、その増強はCD40シグナルにより阻害される。Kiplの上昇を伴う他の細胞系のアポトーシスの多くはc-Mycの発現により増強されるが、c-Mycの発現プラスミドを導入したWEHI-231細胞ではBCRを介するアポトーシスに耐性であることが報告された。しかし、我々はc-Mycを誘導的に発現する系を用いて、WEHI-231細胞がc-Mycの発現のみによりアポトーシスを起こすことを明かにした。したがって、c-Mycの発現プラスミドを導入するだけでアポトーシスが誘導され、その結果、アポトーシス耐性の変異細胞が得られたために、以前の報告ではc-Mycを発現する細胞ではBCRによるアポトーシスが誘導されなかったものと考えられる。さらに、我々は誘導的発現の系を用いて、c-Mycの過剰発現によりBCRを介するアポトーシスが著明に増強することを明らかにした。したがって、Kipl発現誘導を伴うアポトーシスではいずれもc-Mycの発現により増強することから、共通の機構の存在が示唆された。また、正常マウスB細胞では、静止期B細胞のKiplの発現は高く、その発現はCD40を介するシグナルにより減少する。我々は、Kipl遺伝子破壊マウスを用いて、B細胞の増殖やアポトーシスにおけるKiplの役割を検索した。しかし、これまでの我々の細胞株を用いた結果とは異なり、BCRおよびCD40分子を介するシグナルによるアポトーシスや増殖の誘導とその制御は野生型と差を認めなかった。正常マウスB細胞では、Kip2やCiplなどのKiplと機能の重複する分子やその他の細胞周期制御機構がKiplと共同的に機能している可能性が示唆され、今後、その分子機構の解明が必要である。

B cell lines は WEHI - 231 B cell antigen by let body (BCR) を interface す る シ グ ナ ル に よ り cell cycle の stop と ア ポ ト ー シ ス お こ る が, こ の interstate に Kipl の 発 が raised strong し, そ の raised strong は CD40 シ グ ナ ル に よ り resistance against さ れ る. Kipl の を with う he の cell line の ア ポ ト ー シ ス の more く は c - Myc の 発 now に よ り raised strong さ れ る が, c - Myc の 発 now プ ラ ス ミ ド を import し た WEHI - 231 cells で は BCR を interface す る ア ポ ト ー シ ス に patience で あ る こ と が report さ れ た. し か し, I 々 は c - Myc induced by を に 発 now す を る department with い て, WEHI - 231 cells が c - Myc の 発 is の み に よ り ア ポ ト ー シ ス を up こ す こ と を Ming か に し た. し た が っ て, c - Myc の 発 now プ ラ ス ミ ド を import す る だ け で ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ, そ の results, ア ポ ト ー シ ス patience の が - different cells have ら れ た た め に reported previously, の で は c - Myc を 発 now す る cells で は BCR に よ る ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ な か っ た も の と exam え ら れ る. さ ら に, I 々 は induced 発 の is now を with い て, c - Myc の before turning 発 now に よ り BCR を interface す る ア ポ ト ー シ ス が zhao Ming に raised strong す る こ と を Ming ら か に し た. し た が っ て, Kipl 発 induced を now with う ア ポ ト ー シ ス で は い ず れ も c - Myc の 発 now に よ り raised strong す る こ と か ら, common の institutions exist の が sucking さ れ た. ま た, normal マ ウ ス B cells で は, stationary phase B cells の Kipl の 発 は high く, そ の 発 now は CD40 を interface す る シ グ ナ ル に よ り reduce す る. I 々 は, Kipl but 伝 broken 壊 マ ウ ス を with い て や, B cell の raised colonization ア ポ ト ー シ ス に お け る Kipl の service cut を 検 cable し た. し か し, こ れ ま で の I 々 の cell lines を with い た results と は different な り, BCR お よ び CD40 molecules を interface す る シ グ ナ ル に よ る ア ポ ト ー シ ス や raised colonization の induced と そ の suppression は wild-type と poor を recognize め な か っ た. Normal マ ウ ス B cells で は, Kip2 や Cipl な ど の Kipl と function の repeat す る molecular や そ の his の cell cycle imperial institutions が Kipl と function of common に し て い が る possibility in stopping さ れ, in the future, そ の molecular institutions の interpret が necessary で あ る.

项目成果

Watanabe,N.: "Antigen receptor cross-linking by anti-immunoglobulin antibodies coupled to cell surface membrane induces rapid apoptosis of normal spleen B cells." Scand.J.Immunol.(in press). (1998)

Watanabe,N.：“通过与细胞表面膜偶联的抗免疫球蛋白抗体进行抗原受体交联，诱导正常脾 B 细胞快速凋亡。”

Tsubata,T.: "Apoptosis of mature B cells." Int.Rev.Immunol.(in press). (1998)

Tsubata,T.：“成熟 B 细胞的凋亡。”

Han,H.: "Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27^<kipl> in negative signaling through the antigen-receptor of B lymphocytes." Leukemia. 11(Supp3). 367-369 (1997)

Han,H.：“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27^<kipl> 参与通过 B 淋巴细胞抗原受体的负信号传导。”

Tsubata,T.: "Kinases and Phosphatases in Lymphocyte and Neuronal Signaling" Springer-Verlag, 368 (1997)

Tsubata,T.：“淋巴细胞和神经元信号传导中的激酶和磷酸酶”Springer-Verlag，368 (1997)