機能探索分子の活用によるニコチン性受容体を介して発現される神経保護作用機構の解明

利用功能发现分子阐明烟碱受体表达的神经保护机制

• 批准号: 09273232
• 负责人: 下濱 俊
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09273232/
• 关键词: 機能探索分子; ニコチン性受容体; α7サブユニット; α4β2サブユニット; グルタミン酸; ベータアミロイド; 神経細胞死; 保護作用

機能探索分子を活用して、ニコチン受容体を介する神経保護作用機構について以下の点を明らかにした。1)神経細胞保護作用を有するニコチン性受容体サブユニットの決定:α7サブユニットの選択的拮抗薬であるα-bungarotoxin(α-BTX)やα4β2サブユニットの拮抗薬であるdihydro-β-erythroidine、さらにα7サブユニットの選択的作動薬であるDMXB、α4β2サブユニットの作動薬であるcytisineを用いて、ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用はα7サブユニットおよびα4β2サブユニットのいずれをも介して発現しうることを明らかにした。また、ニコチンはグルタミン酸誘発神経細胞死のみならず、カルシウムイオノフォア暴露による神経細胞死にも抑制作用を有すること、しかしnitric oxide(NO)生成試薬であるSNOC暴露によるNO誘発神軽細胞死には保護作用を示さないことを明らかにした。2)ニコチン性受容体刺激による神経細胞保護作用がin vivoの系でも認められるか否かの検証:Wistarラットを用いて一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。脳虚血に先立ち、24時間ニコチンならびにDMXBを投与した群、脳虚血作製後薬物を投与した群、および無処置群における梗塞巣の大きさを測定し、ニコチンならびにDMXBの前処置により梗塞巣の縮小化が認められることを明らかにした。3)ニコチン性受容体刺激によるβアミロイド誘発神経細胞死の抑制:培養大脳皮質ニューロンにおいてニコチンの投与によりベータアミロイド毒性は抑制された。α-BTXはニコチンによる保護効果を拮抗した。DMXBの投与によってもβアミロイド毒性は抑制された。βアミロイドの神経毒性は、ニコチン性受容体の刺激により抑制されることが示唆された。

The following points are clearly identified in the functional exploration of the mechanism of neuroprotection through molecular use and receptor mediation. 1)The neuroprotective effect is determined by the selection of α-bungarotoxin(α-BTX) and α4β2-bungarotoxin antagonists, such as dihydro-β-erythroidine, DMXB, α4 β 2-bungarotoxin antagonists, and the selection of α 7-bungarotoxin antagonists. The protective effect of nitric oxide(NO) on neuronal cell death induced by SNOC exposure was demonstrated by the inhibitory effect of nitric oxide(NO) on neuronal cell death induced by SNOC exposure. 2) The neuroprotective effect induced by the stimulation of neuroreceptors in vivo was studied. The results showed that the neuroprotective effect induced by the stimulation of neuroreceptors in vivo was inhibited by Wistar rats. The first step is to measure the size of the infarction before the DMXB is processed. 3) Inhibition of cell death induced by stimulation of neuroreceptors: inhibition of neurotoxicity induced by stimulation of neuroreceptors: inhibition of neurotoxicity induced by stimulation of neuroreceptors in cultured cortex.α-BTX is the most effective way DMXB is a toxic substance that can be used to inhibit the growth of human beings. The neurotoxicity of β-rays is inhibited by stimulation of the receptor.

项目成果

Kawasaki H et al: "Activation and involuement of p38 mitogen-activated protein kinase in glutamete induced apoptosis in rat cerebellar granule cells." J.Biol.Chem.272. 18518-18521 (1997)

Kawasaki H 等人：“谷氨酸中 p38 丝裂原激活蛋白激酶的激活和参与诱导了大鼠小脑颗粒细胞的细胞凋亡。”

Shimohama S et al: "Nicotinic α7 receptors protect against glutamate neurotoxicity and ueuroual ischemic damage" Brain Res. 779. 359-363 (1998)

Shimohama S 等人：“烟碱 α7 受体可防止谷氨酸神经毒性和子宫缺血性损伤”Brain Res。 779. 359-363 (1998)

Kaneko S et al: "Nicotine protects cultured cortical neurous against glutawate-induced cytotoxicity via α7 neuronal receptor and neuronal CNS receptors." Brain Res.765. 135-140 (1997)

Kaneko S 等人：“尼古丁通过 α7 神经元受体和神经元 CNS 受体保护培养的皮质神经元免受谷氨酸诱导的细胞毒性。”135-140 (1997)。

Shimohama S et al: "Differential involvement of synaptic vesicle and presynaptic membrane proteins in Alzheimer's disease" Biochem.Biophys.Res.Commun. 236. 239-242 (1997)

Shimohama S 等人：“突触小泡和突触前膜蛋白在阿尔茨海默病中的不同参与”Biochem.Biophys.Res.Commun。

Kume T et al: "BDNF prevents NO wediated glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons" Brain Res. 756. 200-204 (1997)

Kume T 等人：“BDNF 可防止培养的皮质神经元中 NO 结合的谷氨酸细胞毒性”Brain Res。