脱髄疾患発症におけるオリゴデンドロサイトの細胞死の分子機構

脱髓鞘疾病发展中少突胶质细胞死亡的分子机制

• 批准号: 09280204
• 负责人: 三浦 正幸
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09280204/
• 关键词: アポトーシス; 細胞死; プロテアーゼ; カスパーゼ; 脱髄疾患; 自己免疫; オリゴデンドロサイト; 中枢神経

自己免疫疾患である多発性硬化症や実験的アレルギー脳炎(EAE)は中枢のオリゴデンドロサイトが選択的に障害される疾患であるが、そのメディエーターの一つとして細胞障害性のサイトカインTNFがあげられている。オリゴデンドロサイトはTNFに感受性の高い細胞であり、マウス脳より分離培養したグリア細胞にTNFを投与すると選択的にオリゴデンドロサイトが細胞死をおこす。グリア細胞をアストロサイトとオリゴデンドロサイトに分離してカスパーゼの発現をみると、アストロサイトではCASP-1,CASP-3が、オリゴデンドロサイトはCASP-1,CASP-2,CASP-3を発現していた。TNFによるオリゴデンドロサイトの細胞死へのカスパーゼの関与を調べる目的で初代培養系にカスパーゼ阻害剤を投与してその効果を検討した。カスパーゼの一般的な阻害剤Z-Asp-CH_2-DCBの特異性を各種カスパーゼの一過性発現の系でHeLa細胞を用いて調べると、バキュロウイルスのp35遺伝子(カスパーゼファミリーの多くを競合阻害する)と同様に多くのカスパーゼを介した細胞死を抑えることが明らかになった。そこでZ-Asp-CH_2-DCBをTNFと同時にオリゴデンドロサイトの培養に添加すると非常に効率よく細胞死を抑制した。また、ICEに特異性の高いAc-YVAD-CHO,CPP32に特異性の高いAc-DEVD-CHOも細胞死抑制効果を示した。これらの結果から、TNFによるオリゴデンドロサイト細胞死にカスパーゼが関与することが示され、カスパーゼの阻害は多発性硬化症の治療に有効である可能性を示唆された。

The immune disease itself, such as multiple sclerosis and the real ailment of Aleira (EAE), is a disease that affects the central nervous system and the central nervous system. It is also a disease that affects the cellular barrier and TNF. The cells with high sensitivity to TNF were isolated and cultured. CASP-1, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-1, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-1,CASP-3, CASP-1,CASP-2, CASP-3, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-3, CASP-1,CASP-3,CASP-2,CASP-3, CASP-3, CASP-1,CASP-2,CASP-3, CASP-1, CASP-3,CASP-2,CASP-3, CASP-3, CASP-1, CASP-3, CASP-3, CASP-1, CASP-2, CASP-3, CASP-3, To investigate the effects of TNF on cell death and cell proliferation in primary culture systems The specificity of Z-Asp-CH_2-DCB, a general inhibitor, and its transient occurrence in HeLa cells were investigated. Z-Asp-CH_2-DCB was added to the culture medium to inhibit cell death. High Ac-YVAD-CHO specificity for ICE, high Ac-DEVD-CHO specificity for CPP32, and cell death inhibition effects were demonstrated. The results of this study indicate that there is a possibility of treatment for multiple sclerosis.

项目成果

Shiraiwa,S.ら: "Bcl-2 prevents TNF-and Fas-induced cell oleath but not inhibit processing of caspase-3" Biomed.Res. 18. 405-411 (1997)

Shiraiwa, S. 等人：“Bcl-2 可防止 TNF 和 Fas 诱导的细胞油腻，但不会抑制 caspase-3 的加工”Biomed.Res. 18. 405-411 (1997)

Hisahara,S.ら: "ICE/CED-3 family execute oligodendroytes apoptosis by tumor mecrosis factor." J.Ncurochem.69. 10-20 (1997)

Hisahara, S. 等人：“ICE/CED-3 家族通过肿瘤坏死因子执行少突胶质细胞凋亡。J.Ncurochem.69 (1997)。

Wang,S.ら: "Murine caspase-II,an ICE interacting protease,is essential for activation of ICE" Cell. 92. 501-509 (1998)

Wang, S. 等人：“小鼠 caspase-II，一种与 ICE 相互作用的蛋白酶，对于 ICE 的激活至关重要”Cell。 92. 501-509 (1998)

Hisahara,S.ら: "C.elegans anti-apoptotic gene ced-9 prevents ced-3-induced cell deatl in Drosophila cells." J.Cell Sci.111. 667-673 (1998)

Hisahara, S. 等人：“线虫抗凋亡基因 ced-9 可防止果蝇细胞中 ced-3 诱导的细胞死亡。”J.Cell Sci.111（1998）。

Tanaka,M.ら: "Insulin-like growth factor-I analog prevents apoptosis mediated through ICE-like protease of ceiehellar extemal graunlar layer neurons" developmental stage-specific mechanisms of neuronal cell death. (印刷中). (1998)

Tanaka, M. 等人：“胰岛素样生长因子-I 类似物可防止脑外颗粒层神经元 ICE 样蛋白酶介导的细胞凋亡”神经细胞死亡的发育阶段特异性机制（1998 年）。