パーキンソン病におる黒質神経細胞死の機序と保護因子の探索

帕金森病黑质神经元死亡机制及保护因素探讨

• 批准号: 06272107
• 负责人: 赤池 昭紀
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06272107/
• 关键词: グルタミン酸; 黒質; 細胞死; チロシン水酸化酵素; ドパミン; MPP^+; MPTP; NO

中脳黒質神経細胞死におけるグルタミン酸の役割とMPP^+毒性との関係を明らかにする目的で、ラット胎仔由来培養黒質細胞を用いてグルタミン酸誘導発神経毒性の特徴について検討した。更に、培養大脳皮質細胞を用いグルタミン酸神経毒性における一酸化窒素(NO)の関与を検討した。1.免疫染色を用いて培養中脳細胞のチロシン水酸化酵素(TH)含有ニューロンを調べたところ、培養細胞の約1%がTH陽性であった。したがって、培養細胞中には約1%のドパミンニューロンが存在すると推定された。グルタミン酸の短時間投与により遅延性細胞死が観察されドパミンニューロンと非ドパミンニューロンの間にはグルタミン酸毒性に対する感受性の差は認められなかった。グルタミン酸神経毒性はNMDA受容体を介して発現することを示唆する知見が得られた。一方、MPP^+は低濃度ではドパミンニューロンに対して選択的な毒性を発現したが、高濃度(10μM以上)では非ドパミンニューロンの細胞死も誘発した。MPP^+の用量依存性を検討したところ、低濃度のMPP^+はドパミンニューロンにおけるグルタミン酸毒性を著明に増強したが、非ドパミンニューロンにおけるグルタミン酸毒性には影響を与えなかった。以上の結果は、MPP^+がドパミンニューロンに対して選択的細胞死を誘発する作用を持つこと、および、その細胞選択性はグルタミン酸神経毒性と組み合わされることにより更に顕著になることを示唆する。2.グルタミン酸の短時間投与により誘発される遅延性神経毒性はNMDA受容体拮抗薬のNO合成酵素阻害薬によって抑制された。また、NO生成試薬はグルタミン酸と類似した遅延性神経細胞死を誘発した。これらの知見は、NMDA受容体性グルタミン酸神経毒性がNOを介して発現することを示唆する。

脳 black mass 経 cell death god に お け る グ ル タ ミ ン acid の service cut と MPP ^ + toxicity と の masato を and Ming ら か に す る purpose で, ラ ッ ト tire seed origin training black hair cells を い て グ ル タ ミ ン acid induced 発 経 toxicity の god's 徴 に つ い て beg し 検 た. To further に, large 脳 cortical cells を were cultured by <s:1> グ タ タ and タ using the <s:1> acid detoxification における -acid nitrine (NO) <s:1> and を検 for the treatment of た. 1. Immune dyeing を with い culture て in 脳 の チ ロ シ ン acidic enzyme (TH) containing ニ ュ ー ロ ン を adjustable べ た と こ ろ, culture cell の about 1% が TH positive で あ っ た. There is a すると presumption された in たがって たがって, about 1% of に に in cultured cells, ドパ ドパ, ドパ ニュ ニュ ロ ロ が が が. グ ル タ ミ ン acid の cast with short time に よ り 遅 ductility cell death が 観 examine さ れ ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン と non ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン の between に は グ ル タ ミ ン acid toxicity に す seaborne る sensitivity poor の は recognize め ら れ な か っ た. God 経 グ ル タ ミ ン acid toxicity は NMDA を interface by let body し て 発 now す る こ と を in stopping す る knowledge が must ら れ た. One party, the MPP ^ + は low concentration で は ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に し seaborne て sentaku な toxicity を 発 now し た が, high concentration (more than 10 microns) で は non ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン の も induced cell death 発 し た. Beg し MPP ^ + の dosage dependence を 検 た と こ ろ の, low concentration MPP ^ + は ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に お け る グ ル タ ミ ン を zhao Ming に raised strong acid toxicity し た が, non ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に お け る グ ル タ ミ ン acid toxicity に は influence を and え な か っ た. は の results above, the MPP ^ + が ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に し seaborne て sentaku cells die を 発 lure す る role を hold つ こ と, お よ び, そ の cell sentaku は グ ル タ ミ ン acid toxicity of god 経 と group み close わ さ れ る こ と に よ り more に 顕 the に な る こ と を in stopping す る. 2. グ ル タ ミ ン acid の cast with short time に よ り 発 lure さ れ る 遅 ductility god 経 toxicity は NMDA by let body antagonism 薬 の NO synthetic enzyme inhibitor against 薬 に よ っ て inhibit さ れ た. Youdaoplaceholder0, NO generating drug グ グ タ タ タ <s:1> acid と similar to <s:1> た遅 progenitor neurogenic cell death を inducing た. こ れ ら の knowledge は, NMDA let body sex グ ル タ ミ ン acid toxic が 経 god NO を interface し て 発 now す る こ と を in stopping す る.

项目成果

Akaike,A.et al.: "Nicotine-induced protection of cultured cortical neurons aginst N-methyl-D-aspartate receptor-mediated glutamate cytotoxicity." Brain Research. 644. 181-187 (1994)

Akaike,A.等人：“尼古丁诱导的对培养的皮质神经元的保护，抵抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的谷氨酸细胞毒性。”

Amanot,T.et al.: "Dopamine-Induced protection of striatal neurons against kamate receptor-mediated glutanmate cytotoxicity." Brain Research. 655. 61-69 (1994)

Amanot，T.等人：“多巴胺诱导纹状体神经元免受卡氨酸受体介导的谷氨酸细胞毒性的保护。”

Akaike,A.et al.: "Regulation by neuroprotective factors of NMDA recetor mediated nitric oxide syntheis in the brain and retina." Progress in Brain Research. 103. 391-403 (1994)

Akaike,A.et al.：“NMDA 受体介导的大脑和视网膜中一氧化氮合成的神经保护因子的调节。”

赤池昭紀: "グルタミン酸神経毒性と神経保護因子" 日本薬理学雑誌. 103. 193-201 (1994)

Akinori Akaike：“谷氨酸神经毒性和神经保护因素”日本药理学杂志 103. 193-201 (1994)。

Ueda,M.et al.: "Alpha1-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. (印刷中).

Ueda, M. 等人：“α1 肾上腺素受体介导的大鼠脊髓背角切片中辣椒素诱发的谷氨酸释放抑制”（正在出版）。