パーキンソン病における黒質神経細胞死の機序と保護因子の探索

帕金森病黑质神经元死亡机制及保护因素探讨

• 批准号: 07264221
• 负责人: 赤池 昭紀
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07264221/
• 关键词: グルタミン酸; 黒質; 細胞死; チロシン水酸化酵素; ドパミン; MPP^+; MPTP; NO

中脳黒質ドパミン(DA)ニューロン死における一酸化窒素(NO)の関与を明らかにする目的で、ラット胎仔由来培養黒質細胞を用いて、NO誘発神経毒性に対するMPP^+の作用を検討した。培養中脳細胞にグルタミン酸を短時間投与することにより、DAニューロンおよび非DAニューロンともに、遅延性の生存率低下が観察された。DAおよび非DAニューロンに対するグルタミン酸毒性はNMDA受容体拮抗薬のMK-801により抑制された。MPP^+を2日間投与することにより30μM以上の濃度で著明な神経毒性が誘発された。MPP^+毒性はDAおよび非DAニューロンの両者で観察されたが、DAニューロンの方が非DAニューロンよりMPP^+毒性を強く受けた。NOドナーのS-nitrosocysteine(SNOC)を短時間投与し、その後、SNOC不含液で3日間インキュベートすることにより、非DAニューロンの生存率は著明に減少したが、DAニューロンの生存率には変化は認められなかった。SNOC誘発毒性はヘモグロビンおよびスーパーオキシドジスムターゼにより抑制された。グルタミン酸の短時間投与はDAおよび非DAニューロンの両者に対して神経毒性が誘発したが、非DAニューロンに対するグルタミン酸毒性がNO合成酵素阻害薬により抑制されたのに対して、DAニューロンに対するグルタミン酸毒性はNO合成酵素阻害薬の影響を受けなかった。そこで、単独では神経毒性を誘発しない低濃度(1〜10μM)のMPP^+を2日間前投与したところ、DAニューロンにおいてNOドナーが濃度依存的な神経毒性を誘発するようになった。一方、非DAニューロンにおけるNOドナーの毒性はMPP^+の影響を受けなかった。以上の結果は、培養中脳細胞において、MPP^+はDAニューロンのNO毒性に対する抵抗性を選択的に減弱する作用を持つことを示す。したがって、MPP^+のグルタミン酸増強作用においてNOがキ-・ファクターとして働くことが示唆される。

中鄳黑丝ドパミン(DA)ニューロン死における一 acidification asphyton(NO)の关与を明らかにするpurposeで, ラット fetal origin culture black blood cell を use いて, NO induces 発神経toxicity に対するMPP^+のeffect を検した. In cultured cells, にグルタミンンを is administered for a short period of time, することにより, DA ニューロンおよび无DAニューロンともに, 遅ductility のsurvival rate is low が観看された. DA および non-DA ニューロンに対するグルタミン acid toxicity NMDA receptor antagonist 薬のMK-801 により inhibits された. MPP^+を2 daytime administration of 30μM or more of a concentration of 30μM or more will cause toxicity and induce irritation. D Aニューロンの方が无DAニューロンよりMPP^+toxicityをstrongくReceivedけた. NOドナーのS-nitrosocysteine(SNOC)をShort-time administrationし、その、SNOC does not contain liquidで3-day use The survival rate of ートすることにより and non-DA ニューロンの has been reduced.したが、DAニューロンのsurvival rateには変化はcognizeめられなかった. SNOC induces toxicity and suppresses toxicity. The short-term use of グルタミンのはDAおよびnon-DAニューロンの両者に対して神経toxicityが発したが、non-DAニューロンに対するグルタミンacid toxicityがNO synthesis enzyme inhibitor 薬により inhibits されたのに対して, DA ニューロンに対するグルタミン acid toxicity and NO synthesis enzyme blocker are affected by けなかった.そこで、単多では神経toxicityをinduced発しないlow concentration (1~10μM)のMPP^+をadministered 2 days beforeたところ、DAニューロンにおいてNOドナーがconcentration-dependent な神経toxicityをinducing発するようになった. One party, non-DA ニューロンにおけるNOドナーのtoxicityはMPP^+のaffected by けなかった. The above results are shown in the results of the selection of cultured H1N cells, MPP^+ NO toxicity, resistance, and weakening of the effect.したがって、MPP^+のグルタミンacid enhancing effect においてNOがキ-・ファクターとして働くことが说憆される.

项目成果

赤池 昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)

Akinori Akaike：“NO 研究的前沿，第 3-3 章神经元死亡和 NO”Yodosha，东京，145(5) (1996)

Sawada, H. et al.: "Methylphenylpyridium ion (MPP^+) enhances glutamate-induced cytotoxicity against dopaminergic neurons in cultured rat mesencehpalon." J. Neurosci. Research. 43. 55-62 (1996)

Sawada, H. 等人：“甲基苯基吡啶离子 (MPP^) 增强了谷氨酸诱导的针对培养大鼠中脑多巴胺能神经元的细胞毒性。”

Ueda, M. et al.: "Alpha2-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. 188. 137-139 (1995)

Ueda, M. 等人：“α2-肾上腺素受体介导的对辣椒素诱发的大鼠脊髓背角切片谷氨酸释放的抑制。”

Shimohama,S.et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons" Annals of the New York Academy of Science. 777. 356-361 (1996)

Shimohama,S.等人：“一氧化氮在培养的视网膜神经元中 N-甲基-D-天冬氨酸受体介导的神经毒性中的双重作用”纽约科学院年鉴。

Shimohama,S.: "Glutmate-induced antigenic changes of phospholipase C-δ in cultured cortical neurons." J.Neuroscience Research. 41. 418-426 (1995)

Shimohama, S.：“培养的皮质神经元中谷氨酸诱导的磷脂酶 C-δ 抗原变化。”J.Neuroscience Research 41. 418-426 (1995)。