ヒト前白血病における転写因子異常の解析

人类白血病前期转录因子异常分析

• 批准号: 07273218
• 负责人: 三谷 絹子
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273218/
• 关键词: 前白血病; 慢性骨髄性白血病; 骨髄異形成症候群; 転写因子; t(3;21); t(11;19); AML1; EPI-1; MLL; MEN

1.慢性骨髄性白血病に観察される転写因子異常慢性骨髄性白血病急性転化時に出現するt(3;21)の結果形成されるAML1/EVI-1はキメラ型転写因子である。AML1/EVI-1は、(1)AML1と同様にPEBP2部位に結合し、AML1によるPEBP2部位に対する転写活性をdominantに抑制する、(2)AP-1活性を上昇させる、ことが明らかになった。さらに、AML1/EVI-1の転写制御因子としての機能ドメインの欠失変異体を構築して検討したところ、(1)の機能は、AML1のDNA結合領域であるruntドメインに依存し、(2)の機能はEVI-1と同様に第2zincフィンガー・ドメインに依存していることがわかった。以上の結果は、AML1/EVI-1が互いに独立した2つの機能を有する転写制御因子であることを示す。これらの機能が、それぞれ造血細胞の分化抑制と増殖促進に関与し、白血化に至るのではないかと推定された。2.骨髄異形成症候群に観察される転写因子異常骨髄異形成症候群の症例に観察されるt(11;19)(q23;p13.1)の分子解析を行うことによりMDS発症に関与する新たな原因遺伝子の同定を行った。その結果、転写因子遺伝子MLLと新規遺伝子MEN(myeloid eleven-nineteen)が融合遺伝子を形成していることが明らかになった。MENはC末端に近い領域にlysine-rich domainが存在し、広範囲の臓器(膵、腎、骨格筋、肝、肺、胎盤、脳、心)に発現が観察された。t(11;19)(q23;p13.1)を有する白血病細胞はノーザン解析の結果約8kbのMLL/MENmRNAを発現していた。MLLはzinc finger typeの転写因子であり、MENはlysine-rich domainを有することから、MLL/MENはキメラ型転写因子である可能性がある。今後、MLL,MEN,MLL/MENの転写因子としての機能を解析する予定である。

1. Chronic Osteoplastic Leukemia (CKL): The expression of AML1/EVI-1 is abnormal when CKL is in acute phase. AML1/EVI-1, AML1/EVI- The function of AML1/EVI-1 is dependent on the DNA binding domain of AML1, and the function of (2) is dependent on the second zinc binding domain of EVI-1. The above results show that AML1/EVI-1 is independent of each other. This function is related to the inhibition of differentiation and promotion of hematopoietic cells, and is presumed to be related to leukemia. 2. Molecular analysis of abnormal gene expression factors in MDS patients with MDS was performed on t(11;19)(q23;p13.1). As a result, MLL and MEN(myeloid eleven-nineteen) are the new genes. MEN is found in the lysine-rich domain near the C-terminal region and in the organs (kidney, liver, lung, placenta, heart). t(11;19)(q23;p13.1) was detected in leukemia cells. As a result, approximately 8kb of MLL/MENmRNA was detected. MLL zinc-finger-type writing factor, MEN lysine-rich domain writing factor, MLL/MEN zinc-finger-type writing factor In the future, MLL,MEN,MLL/MEN's writing factors and functions will be analyzed in advance.

项目成果

KUROKAWA M: "The AML1/EVI-1 fusion protein in the t(3;21)translocation exhibits transforming activity on Rat1 fibroblasts with dependence on the EVI-1 sequence." Oncogene. 11. 833-840 (1995)

KUROKAWA M：“t(3;21) 易位中的 AML1/EVI-1 融合蛋白对 Rat1 成纤维细胞表现出依赖于 EVI-1 序列的转化活性。”

MITANI K: "Cloning ofseveral species of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemia with t(11;19)(q23;p13.1)translocation." Blood. 85. 2017-2024 (1995)

MITANI K：“在具有 t(11;19)(q23;p13.1) 易位的髓系白血病中克隆几种 MLL/MEN 嵌合 cDNA。”

MITANI K: "Growth inhibition of leukaemic cells carrying the t(3;21)by the AML1/EVI-1-specific antisense oligonucleotide." Br J Haematol. 90. 711-714 (1995)

MITANI K：“AML1/EVI-1 特异性反义寡核苷酸对携带 t(3;21) 的白血病细胞的生长抑制。”

TANAKA T: "An acute myeloid leukimia gene,AML1,regulateshematopoietic myeloidcell differentiation and transcriptional activation antagonistically by two alternativespliced forms." EMBOJ. 14. 341-350 (1995)

TANAKA T：“急性髓系白血病基因 AML1 通过两种选择性剪接形式拮抗地调节造血髓系细胞分化和转录激活。”

MITANI K: "Molecular analysis of the t(1;19)(q23;p13)translocation observed in adult leukemia." Int J Hematol. 60. 267-271 (1995)

MITANI K：“在成人白血病中观察到的 t(1;19)(q23;p13) 易位的分子分析。”