ヒト前白血病における転写因子異常の解析

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1.慢性骨髄性白血病に観察される転写因子異常慢性骨髄性白血病急性転化時に出現するt(3;21)の結果形成されるAML1/EVI-1はキメラ型転写因子である。AML1/EVI-1は、(1)AML1と同様にPEBP2部位に結合し、AML1によるPEBP2部位に対する転写活性をdominantに抑制する、(2)AP-1活性を上昇させる、ことが明らかになった。さらに、AML1/EVI-1の転写制御因子としての機能ドメインの欠失変異体を構築して検討したところ、(1)の機能は、AML1のDNA結合領域であるruntドメインに依存し、(2)の機能はEVI-1と同様に第2zincフィンガー・ドメインに依存していることがわかった。以上の結果は、AML1/EVI-1が互いに独立した2つの機能を有する転写制御因子であることを示す。これらの機能が、それぞれ造血細胞の分化抑制と増殖促進に関与し、白血化に至るのではないかと推定された。2.骨髄異形成症候群に観察される転写因子異常骨髄異形成症候群の症例に観察されるt(11;19)(q23;p13.1)の分子解析を行うことによりMDS発症に関与する新たな原因遺伝子の同定を行った。その結果、転写因子遺伝子MLLと新規遺伝子MEN(myeloid eleven-nineteen)が融合遺伝子を形成していることが明らかになった。MENはC末端に近い領域にlysine-rich domainが存在し、広範囲の臓器(膵、腎、骨格筋、肝、肺、胎盤、脳、心)に発現が観察された。t(11;19)(q23;p13.1)を有する白血病細胞はノーザン解析の結果約8kbのMLL/MENmRNAを発現していた。MLLはzinc finger typeの転写因子であり、MENはlysine-rich domainを有することから、MLL/MENはキメラ型転写因子である可能性がある。今後、MLL,MEN,MLL/MENの転写因子としての機能を解析する予定である。