微小管凝集阻害とトポイソメラーゼ阻害活性発現の分子構造論的基礎

微管聚集抑制的分子结构基础和拓扑异构酶抑制活性表达

• 批准号: 08219230
• 负责人: 富岡 清
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08219230/
• 关键词: トポイソメラーゼ; 酵素阻害; 化学修飾; 天然物; 合成; ポドフィロトキシン; 抗腫瘍活性; 配座固定

本年度から京大薬学部に研究拠点を移したのに伴って、トポイソメラーゼ阻害活性天然物の探索研究者を共同研究者に加えることが可能となったので、一層の今後の進展が期待できる。非天然型リグナン系化合物の構造をほんの一部修飾すると、微小管の凝集阻害に加えてDNAトポイソメラ-セ阻害活性をも示すこと、或いは、微小管凝集作用を全く失うがトポイソメラーゼ阻害活性は維持すること、など興味深い事実が明らかになってきた。本研究では、天然物を手本とした微小管凝集阻害とトポイソメラ-セ阻害活性発現の分子構造論的基礎の確立を合成化学的に展開すると共に、より有効な抗腫瘍活性の発現を可能とする分子構造の創製を目論んだ。合成非天然型リグナン系化合物、特にポドフィロトキシン及びステガナシン系化合物のトポイソメラーゼII阻害活性発現分子の構造の特徴を、既に合成したもの及び新規合成化合物をもとに明らかにした。1 基本構造の各部分に特徴ある化学修飾を加えた化合物を合成した。2 また、微小管の凝集阻害活性及び細胞成長阻害活性と分子構造との相関を明らかにした。3 次いで、凝集阻害活性とトポイソメラーゼ阻害活性を併せ持つ有効な新規化合物を化学合成的に明らかにする検討を行った。そのために、配座の固定可能な6原子直鎖状分子の設計、合成、さらに配座の検討を行った。さらに、天然物を手本としたトポイソメラーゼ阻害活性を発現する分子構造についても例示的ではあるが、新たな展開を得た。

随着今年将研究中心搬迁至京都大学药学学院，已经有可能将研究人员添加到合作者中探索天然产品拓扑酶抑制剂，并可以预期进一步进展。有趣的事实已经变得清晰，例如，除了抑制微管聚集外，非天然木质烷化合物的结构中只有一小部分表现出DNA拓扑异构酶抑制活性，或者它失去了所有微管聚集，但保持拓扑酶抑制作用。在这项研究中，我们旨在开发一个分子结构理论基础，用于抑制使用天然产物作为模型的微管聚集和拓扑异构酶抑制活性的表达，并创建一个可以更有效的抗肿瘤活性的分子结构。基于已经合成的和新的合成化合物的那些，阐明了表达拓扑异构酶II抑制活性的分子的结构特征，尤其是podophyllotoxin和steganacin化合物。 1。化合物合成，并在基本结构的每个部分添加了独特的化学修饰。 2。还阐明了微管的聚集抑制活性与细胞生长抑制活性与分子结构之间的相关性。 3接下来，我们研究了有效的新型化合物的化学合成，这些化合物均抑制拓扑异构酶的聚集和抑制活性。为此，我们设计，合成并进一步研究了六原子线性分子的构象性。此外，尽管基于天然产物表达拓扑异构酶抑制活性的分子结构的例子，但已经实现了新的发展。